ABFOLFOX新辅助治疗对不可切除结直肠癌肝转移患者肿瘤生态系统及微生物组动态变化的影响

背景：本研究旨在探索阿特珠单抗、贝伐珠单抗、亚叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂（ABFOLFOX）新辅助治疗对不可切除结直肠癌肝转移患者的影响，重点关注CRLM肿瘤生态系统的分子动态及其对治疗结果的影响。方法：该研究包括两个队列，对CRLM组织样本进行了RNA测序和免疫组织化学染色分析：横断面队列A（n = 60，接受或不接受新辅助化疗的CRLM患者）和前瞻性注册队列B（n = 20，接受连续采样并接受ABFOLFOX治疗）。对队列B的粪便样本进行了鸟枪法宏基因组测序。结果：在接受ABFOLFOX治疗的患者中，35%（7/20）观察到持久的疾病控制（PFS ≥ 24个月）。分析显示，随着治疗药物（特别是贝伐珠单抗）的加入，CRLM组织内的免疫原性微环境逐渐增加，并且在队列B中接受ABFOLFOX治疗的患者中观察到最显著的TE变化。单核细胞谱系与从ABFOLFOX治疗中获益显著相关。良好应答者表现出改善的免疫反应和SP140转录因子调节子的显著激活。此外，微生物组分析显示，普雷沃氏菌的高丰度与良好应答和肿瘤内增强的免疫环境呈正相关。因果中介分析表明，肠道微生物组部分地将ABFOLFOX治疗反应与肿瘤微环境联系起来。结论：ABFOLFOX增强了CRLM的TE免疫特征，这种增强作用在以普雷沃氏菌丰度为特征的肠-肝轴作用下得到进一步加强，并且可以在一个患者亚群中诱导持久的疾病控制。试验注册：ClinicalTrials.gov，NCT03698461。2019年5月8日（前瞻性注册）。