溶瘤病毒联合PD-1阻断新辅助治疗在肢端黑色素瘤中的长期生存获益：STING在耐药中的作用及潜在治疗意义

背景：我们的Ib期新辅助试验表明，溶瘤病毒联合PD-1阻断在肢端黑色素瘤患者中达到了77.8%的病理缓解率和81.5%的2年无复发生存率。在此，我们报告了延长至5年随访的持续临床疗效，并表征了耐药的分子决定因素，以期为生物标志物驱动的联合策略提供信息。 方法：入组了30例可切除肢端黑色素瘤患者，并进行了5年生存随访。使用整合的WES、WTS、TBS和Olink蛋白质组学分析了治疗前后配对的肿瘤组织和血液样本。利用这些多组学数据描绘了无应答者的耐药机制，随后在探索基于STING激动剂联合疗法的小鼠黑色素瘤模型中进行了验证。 结果：中位随访62.4个月，5年无复发生存率和总生存率分别为70.7%和80.0%。整合多组学分析显示，与应答者相比，无应答者表现出对肿瘤微环境的治疗重塑失败。具体而言，无应答者的特征是基线先天免疫抑制与STING通路下调相关；低基线STING表达与免疫浸润减少和较差的临床结局显著相关。在小鼠黑色素瘤模型中，STING通路的药理学激活恢复了先天免疫信号，并协同增强了溶瘤病毒联合PD-1方案的抗肿瘤疗效。 结论：这些数据确立了新辅助溶瘤病毒联合PD-1阻断在肢端黑色素瘤中持久的长期临床获益。我们的研究结果确定STING功能障碍是治疗抵抗的关键介质，为整合STING激动剂以优化该联合方法的临床疗效提供了理论依据。试验注册号：NCT04197882。