全长亨廷顿病小鼠模型的时间单细胞图谱定义了皮质纹状体功能障碍的阶段特异性特征

背景：亨廷顿病（HD）涉及进行性皮质纹状体功能障碍，但其时间动态和细胞类型特异性易损模式仍未完全了解。尽管最近在快速进展模型中的单细胞研究揭示了早期的发育和区域变化，但在全长HTT模型中区分致病机制与正常衰老的时间谱分析仍然缺乏。解析长时间内相互关联的纹状体和皮质神经元群体中阶段特异性的时间动态，对于识别细胞功能障碍的驱动因素至关重要。方法：从早期症状期（6个月）和晚期症状期（18个月）的杂合zQ175敲入小鼠的纹状体和运动皮层生成了一个时间单核转录组图谱。这个全长亨廷顿蛋白模型使得能够对进行性回路功能障碍与生理性衰老进行分期。zQ175模型的高遗传CAG重复长度使细胞超出了与易损人类神经元群体中转录失调和身份侵蚀相关的体细胞扩增阈值，但在HD中最极端扩增中观察到的去抑制危机和细胞丢失之前，为进行性分子致病级联提供了一个可研究的窗口。对基因型依赖性效应进行建模，以区分疾病机制的细胞类型特异性特征与年龄相关和代偿性变化。将加权基因共表达和转录因子调控网络与蛋白质-蛋白质相互作用数据库整合，预测了阶段特异性程序的候选调节因子。研究结果在人类HD数据集和快速进展的R6/2小鼠模型中得到了验证。结果：时间基因和网络分析揭示了转录变化的分歧、趋同和双相模式，将进行性疾病和神经元身份丧失与衰老区分开来。在人类HD和R6/2小鼠数据集中验证了21个细胞类型特异性基因共表达模块，揭示了细胞应激、蛋白质稳态和突触程序的阶段特异性转变。富含CAG重复长度依赖性基因的疾病模块解析了它们的时间进程。皮质和纹状体投射神经元之间的共同易损性暗示了表观遗传调节因子Zswim6以及剪接因子Rbfox1和Celf2在皮质纹状体功能障碍中的作用。整合网络分析确定了Foxo1、Neurod2和Npas2作为阶段特异性转录调节因子。跨物种验证在人类HD中建立了保守的基因调控模块，建立了具有转化相关性的可推广的细胞类型特异性基因模块。结论：这个时间分辨的图谱揭示了易损神经元群体中疾病相关基因表达程序和生理轨迹的阶段特异性转录动态，并与单纯衰老相区别。这项工作为理解致病机制的时间和区域协调性建立了一个重要框架，为阶段特异性治疗干预提供了分子见解。