LASER将损伤感知与ESCRT组装偶联以实现溶酶体修复

溶酶体膜完整性对于细胞存活至关重要，但损伤感知如何在时空上偶联到修复仍不清楚。内体分选转运复合体（ESCRT）I–III的募集和组装能够迅速抵消膜损伤，但ESCRT-I如何识别有缺陷的溶酶体膜尚不清楚。在此，我们利用损伤致敏遗传背景下的全基因组CRISPRi筛选，鉴定了LC3/GABARAP辅助的ESCRT募集刺激因子（LASER），这是一种多组分蛋白组装体，在受损溶酶体释放钙离子后迅速形成，并将溶酶体膜损伤的感知与ESCRT依赖性修复偶联起来。LASER的核心是TFG，一种内质网出口位点驻留蛋白，通过结合与溶酶体磷脂结合的ATG8家族蛋白（LC3和GABARAP）而转位至受损溶酶体。与ATG8结合的TFG形成寡聚组装体，通过保守基序识别直接募集必需的ESCRT-I亚基TSG101，并由亲和力驱动的相互作用增强。TFG与TSG101的结合刺激了ESCRT-I–II–III的连续聚合，促进膜修复。导致遗传性痉挛性截瘫的TFG突变破坏其寡聚化，损害溶酶体ESCRT募集和膜封接，提示缺陷修复是TFG相关神经退行性变的驱动因素。因此，LASER促进受损溶酶体上的ESCRT聚合，并将损伤感知与膜修复偶联。