水飞蓟宾衍生物B1通过Wnt/DAAM2通路抑制肌成纤维细胞活化并改善小鼠口腔黏膜下纤维化

引言与目的：口腔黏膜下纤维化（OSF）是一种慢性的、潜在恶性的口腔黏膜疾病；然而，目前的临床治疗效果有限且往往是暂时的。水飞蓟宾是一种从奶蓟草种子中提取的天然黄酮木脂素，已证明具有保肝和抗纤维化特性。然而，水飞蓟宾衍生物B1在OSF中的治疗功效和药理学机制仍不清楚。因此，本研究评估了B1在OSF中的治疗潜力并阐明了其潜在机制。方法：通过结构修饰水飞蓟宾合成了衍生物B1。首先在体外评估了其对纤维化相关蛋白（包括COL1A1、FN和α-SMA）以及细胞迁移的抑制作用。在OSF小鼠模型中研究了B1的体内治疗效果。进一步进行转录组学分析以研究B1抗OSF活性的药理学机制。结果：体外实验确定B1是一种有效的抗纤维化候选物。B1显著降低了关键纤维化标志物（包括COL1A1、FN和α-SMA）的蛋白表达。伤口愈合实验表明，B1显著抑制了肌成纤维细胞的迁移。B1在体内显著改善了博来霉素诱导的小鼠口腔黏膜下纤维化。转录组测序进一步揭示了Wnt通路的差异性调控，并确定DAAM2为主要下调基因。功能实验表明，B1通过非经典Wnt通路发挥其作用。结论：B1通过调控非经典Wnt/DAAM2信号通路抑制肌成纤维细胞的活化和迁移，发挥抗OSF作用。临床相关性：B1可能代表了一种有前景的辅助候选药物，用于OSF的早期管理，而Wnt/DAAM2信号可能作为纤维化炎症性口腔疾病的潜在治疗靶点。