基于机制的安普洛西汀治疗多系统萎缩神经原性体位性低血压：一项随机停药试验

背景与目标：多系统萎缩（MSA）患者神经原性体位性低血压（nOH）的病理基础是中枢自主神经网络变性而外周自主神经元相对保留。安普洛西汀是一种新型选择性去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂，允许每日一次给药，精确靶向残余的外周自主神经元。基于MSA患者最有可能获益的假设以及该人群对症状性治疗的巨大未满足需求，预先指定了MSA亚组分析。方法：我们进行了一项为期4周的导入期、平行组、随机对照试验（SEQUOIA），随后进行了一项关键的富集随机停药（RW）试验（REDWOOD），包括16周开放标签治疗和6周的1:1随机停药。MSA亚组的纳入标准包括：（1）可能或很可能MSA；（2）站立3分钟血压（BP）下降>20/10 mmHg；（3）头晕或头昏评分>4分。结局指标包括通过10项OHQuestionnaire（OHQ）捕获的自我报告症状负担。差异使用逻辑回归和混合模型重复测量分析进行分析。结果：73名MSA患者进入计划（平均年龄63岁[范围：43-80]，52%男性）。SEQUOIA和REDWOOD均未达到主要终点。在REDWOOD中，40名（61%）满足富集标准并随机分配。在16周开放标签期后，OHQ症状评估（OHSA）复合域评分从治疗前改善2.6±（SD=2.1）分。RW治疗期第6周治疗失败的参与者比例在安慰剂组为40%，在安普洛西汀组为15%（p=0.11）。在次要终点中，RW第6周时，症状在安普洛西汀组保持稳定，但在安慰剂组恶化（OHSA复合评分平均差异：−1.6±0.5分；p=0.0056；最小临床重要恶化=0.7-1.1分）。短时间站立支持安普洛西汀（−2.0±0.8分；p=0.015）。站立时BP在安普洛西汀组与开放标签期相比保持不变（收缩压：5.6±4.1；舒张压：3.7±2.9[SE]mmHg），但在安慰剂停药后下降（收缩压：−10.0±4.5；舒张压：−6.0±3.1mmHg）。儿茶酚胺谱与NE转运体抑制作用一致。未观察到卧位BP升高。讨论：在REDWOOD试验的MSA参与者预先指定的亚组分析中，随机分配至安慰剂的患者恶化，而随机分配至治疗的患者维持其开放标签期的功能水平。