吡唑衍生物TRPC3拮抗剂改善阿尔茨海默病模型中的突触功能障碍和记忆缺陷

瞬时受体电位经典（TRPC）通道在大脑中广泛表达；然而，它们在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中的确切作用仍不清楚。我们发现TRPC3在AD大脑的兴奋性神经元中表达上调。我们测试了一种对TRPC3选择性高于TRPC6的抑制剂（JW-65），以研究TRPC3在AD中的潜在独特作用。JW-65处理显著恢复了急性和慢性实验性AD模型中受损的突触可塑性和学习记忆。对晚期症状5XFAD转基因小鼠进行JW-65处理，逆转了受损的长时程增强（LTP），这与基于海马RNA-seq数据分析中显著纠正的突触基因表达相关。JW-65还通过主要恢复Aβ寡聚体（AβOs）损害的Ca2+/钙调蛋白介导的信号通路，在原代大鼠海马神经元中提供了针对可溶性β-淀粉样蛋白寡聚体（AβOs）的突触保护。JW-65处理也显著预防了AβOs诱导的Ca2+超载。这些发现表明，异常上调的TRPC3作为一种新型非选择性离子通道，显著促进了AD中的Ca2+稳态失调。我们的工作将TRPC3确定为治疗或预防AD突触功能障碍的潜在治疗靶点。