儿童癌症幸存者继发性肿瘤中与治疗相关的突变特征

儿童癌症幸存者发生与治疗相关的继发性肿瘤（SN）的风险增加。我们对160名幸存者中发生的200例继发性肿瘤（乳腺癌、脑膜瘤和甲状腺癌）进行了全基因组、外显子组和RNA测序分析，这些肿瘤在儿童癌症诊断后中位26.4年发生。与原发性肿瘤相比，脑膜瘤和甲状腺继发性肿瘤中驱动基因重排更为富集，包括可能由放疗诱导的NF2破坏性改变和激酶融合。放疗与插入缺失特征ID5的增加相关。氮芥治疗与乳腺癌和脑膜瘤继发性肿瘤中“平坦”特征SBS5的升高相关；体外实验表明，这些药物会导致一个与癌症体细胞突变目录中多个平坦特征相关的未解析平坦特征。在脑膜瘤中，铂类治疗与NF2剪接位点变异相关。对19名多样本幸存者的分析揭示了脑膜瘤内的患者内异质性，包括克隆独立的肿瘤。这些结果证明了儿童癌症治疗对成年期发生的继发性肿瘤基因组的长期影响，这可能指导继发性肿瘤的治疗和预防。 意义：这是迄今为止对儿童癌症幸存者继发性肿瘤最全面的基因组特征描述，揭示了多种疗法对继发性肿瘤基因组的诱变影响，包括环磷酰胺等氮芥的潜在影响。这些结果可能指导未来癌症治疗方案的优化，以预防继发性肿瘤的发生。