揭示胆囊腺鳞癌的分子特征：一个高加索人群队列的表征

目的：胆囊癌（GBC）是一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，临床预后差。虽然大多数胆囊癌是腺癌，但只有一小部分表现出鳞状分化。含有超过25%鳞状成分的肿瘤被归类为胆囊腺鳞癌（GBASC），这是一种罕见的组织学亚型，其预后明显差于传统腺癌。由于其罕见性，GBASC侵袭性行为的分子景观和生物学基础仍然知之甚少。方法与结果：在本研究中，对25例回顾性收集的GBASC病例进行了免疫组织化学和分子水平的全面表征。评估了包括程序性死亡配体1（PD-L1）、错配修复蛋白（MMR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和Claudin 18.2（CLDN18.2）在内的预测性生物标志物。几乎所有肿瘤（96%）显示PD-L1阳性，联合阳性评分（CPS）大于1。28%的病例中鉴定出CLDN18.2表达，尽管其局限于腺体成分可能限制其治疗适用性。所有肿瘤均为错配修复功能完整（MMRp），且均未显示HER2过表达，这与一部分胆囊腺癌形成对比。分子分析揭示TP53（64%）、KRAS（16%）和CDKN2A（20%）的反复改变，与胆囊腺癌的基因组谱部分重叠。然而，GBASC显示出涉及PI3K通路的改变显著富集，特别是PIK3CA（44%）和PTEN（24%）突变，这是其最具特征性的分子特征。结论：总体而言，这些发现支持将GBASC视为一种独特的分子实体，可能需要专门的治疗策略。关键词：胆囊腺鳞癌，胆囊癌，分子谱，下一代测序，靶向治疗。GBASC是MMRp肿瘤，与腺癌相比，HER2过表达极少，PD-L1表达升高。尤其在转移性和TP53野生型肿瘤中，GBASC可以表达CLDN18，尽管局限于腺体成分。其基因组谱与腺癌相似，但PIK3CA、PTEN和HNF1A基因的改变富集。