重复头部撞击在颅骨骨髓中建立衰老微环境并损害脑代谢

背景 任何严重程度的创伤性脑损伤（TBI）都与长期全身炎症和外周合并症风险增加相关，但重复亚脑震荡性头部撞击导致免疫失调和加速衰老的机制仍不清楚。在此，我们研究了重复头部撞击（RHI）对股骨和颅骨远端及近端骨髓区室的急性和慢性影响。 方法 使用改良的重物坠落小鼠模型，该模型传递旋转和加减速力（每周3次撞击，持续长达16周），RHI未导致死亡、颅骨骨折、出血或脑白细胞浸润。通过流式细胞术、衰老相关检测、端粒分析和分泌组分析评估骨髓干细胞和祖细胞的增殖、衰老及输出。 结果 连续三次撞击后一天，RHI在股骨和颅骨骨髓中均诱导LSK干/祖细胞的强增殖，表现为Ki67表达、BrdU掺入和单核细胞输出增加。到8周（24次撞击）时，损伤诱导的增殖消退，LSK细胞表现出衰老相关β-半乳糖苷酶活性增加和肿瘤抑制基因上调。在16周（48次撞击）时，两个位点的LSK群体均耗竭，表现出增殖能力降低、端粒缩短和全血细胞减少，尽管这些小鼠仍然是年轻的成年鼠。暴露于RHI的颅骨骨髓细胞释放出独特的细胞因子和蛋白质组学分泌组，其特征是IL-6升高、线粒体和代谢信号抑制以及DNA修复途径增强。值得注意的是，颅骨来源的分泌组因子损害了皮层和海马的线粒体代谢，并降低了小胶质细胞的线粒体膜电位。 结论 总之，这些发现将脑邻近骨髓生态位的复制性衰老确定为重复轻度头部损伤的早期和进行性后果，将RHI与长期代谢功能障碍、免疫功能受损和加速衰老联系起来。