新型mTOR刺激剂AcTor增强ixazomib治疗急性髓系白血病的疗效

背景：mTORC1活性具有致癌性。然而，在化疗存在的情况下，抑制mTORC1具有细胞保护作用。mTOR抑制需要完整的结节性硬化症复合物（TSC），该复合物由TSC1、TSC2和TBC1D7组成。目前缺乏通过阻断TSC来激活mTOR的小分子。 方法：我们应用计算机模拟对接和药物化学方法，开发了AcTor，这是一种潜在的、首创的TSC2抑制剂。由于抑制TSC2会导致对蛋白酶体抑制剂的敏感性增加，我们在多种癌细胞类型中联合使用了AcTor和蛋白酶体抑制剂ixazomib（IXZ）。 结果：在多种急性髓系白血病（AML）细胞系和原代患者样本中，均观察到AcTor增强了IXZ的细胞毒活性。该组合疗法引发了线粒体呼吸能力崩溃、线粒体膜电位丧失、活性氧积累和细胞凋亡。这些效应在耐药性AML中更为显著。转录组分析显示，AcTor单独处理诱导了合成代谢和氧化磷酸化程序，而AcTor/IXZ则将信号传导重新导向应激相关和促凋亡的转录状态，包括p53通路特征。体内研究显示，AML负荷降低、原始细胞和白血病干细胞耗竭，并且在复发后仍能保持活性。AcTor/IXZ在TP53突变患者来源的异种移植模型中同样有效，其疗效超过了标准治疗方案。 结论：作为一种TSC2抑制剂，AcTor不应单独用于癌症治疗。当与蛋白酶体抑制剂联合使用时，AcTor的药效学转变为在AML中引发线粒体灾难，这种效应是持久的、广泛的，且不受TP53突变以及对常见临床抗AML药物获得性耐药的影响。