Ivosidenib和Vorasidenib降低低级别胶质瘤患者瘤内2-羟基戊二酸和总胆碱水平：一项体内磁共振波谱研究

目的：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变（mIDH）胶质瘤是星形细胞或少突胶质细胞来源的缓慢生长的浸润性肿瘤。突变的代谢酶IDH1或IDH2导致2-羟基戊二酸（2HG）的产生，可通过优化的体内磁共振波谱（MRS）进行测量。由于2HG作为肿瘤代谢物在mIDH肿瘤的分子发病机制中发挥关键作用，直接抑制2HG的产生已被证明是一种可行的干预策略，例如使用小分子抑制剂ivosidenib（mIDH1）和vorasidenib（mIDH1/mIDH2）。本研究旨在探讨MRS测量的2HG是否可用于无创监测mIDH抑制剂治疗反应，并将该反应与MRI评估的肿瘤体积变化相关联。实验设计：18例确诊为IDH突变胶质瘤的患者入组并接受ivosidenib或vorasidenib治疗。在治疗前进行MRI/MRS扫描，采用2HG优化的单体素PRESS序列，并在用药后中位随访4.3个月时重复（随访）。结果：在通过波谱质量控制的14例患者中（中位随访3.9个月），我们观察到2HG水平显著降低（P < 0.001），且与肿瘤和治疗的亚型（星形细胞瘤/少突胶质瘤和ivosidenib/vorasidenib）无关，而胶质瘤中特征性升高的总胆碱（tCho）和谷氨酰胺也显著降低（P < 0.01）。体积评估显示平均体积略有下降，表明肿瘤生长停滞。结论：靶向治疗（IDH抑制剂）开始后早期肿瘤2HG和tCho水平的显著降低表明，MRS可能为监测低级别胶质瘤的治疗反应提供重要工具。转化相关性：在本研究中，我们使用体内磁共振波谱（MRS）对异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变（mIDH）低级别胶质瘤患者进行随访，分别在基线时和用小分子IDH抑制剂ivosidenib或vorasidenib治疗中位3.9个月后进行评估。MRS显示，通过2-羟基戊二酸（2HG）水平的显著降低，证明了药效学靶点参与，且无论使用哪种药物均如此。此外，我们首次观察到mIDH抑制剂治疗更广泛的代谢反应，其特征在于总胆碱（tCho）和谷氨酰胺（Gln）浓度的显著降低。这些发现强调2HG MRS以及tCho和Gln是临床上相关的IDH抑制剂治疗监测的生物标志物候选物，可能补充临床试验和实践中的体积评估。我们还展示了使用体内MRS纵向跟踪治疗中代谢反应的能力，这可以帮助临床医生和研究者将IDH抑制剂整合到实践和试验设计中，并提供早期生物标志物候选物，为治疗继续的决定提供信息。