HER2异质性乳腺癌模型揭示HER2靶向治疗耐药演变过程中的新治疗靶点与亚克隆动态

在HER2阳性乳腺癌中，人表皮生长因子受体2（HER2）的瘤内异质性是导致HER2靶向治疗耐药的关键驱动因素。由于缺乏能准确模拟人类疾病的临床前模型，针对HER2异质性（HET）肿瘤的治疗进展受到阻碍。本研究描述了源自同一肿瘤、由ERBB2扩增（HER2hi）和非扩增（HER2lo）细胞群组成的人源HER2 HET乳腺癌模型。利用这些模型并结合细胞条形码技术，我们证明了HER2hi和HER2lo亚群之间存在亚克隆协作。此外，HER2lo细胞驱动了对曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）等HER2靶向抗体偶联药物（ADC）的耐药性，但对HER2激酶抑制剂敏感。在HET共培养物中进行的CRISPR筛选鉴定出能使HER2lo细胞对T-DXd增敏的因子，包括ATP结合盒亚家族C成员1和泛素特异性肽酶9 X（USP9X）。抑制USP9X可增强HER2的溶酶体靶向，从而增强ADC有效载荷的释放并减少T-DXd治疗后的肿瘤复发。我们的结果阐明了HER2异质性的功能相关性，并提出了针对这些肿瘤的改进疗法。 意义：对HER2 HET乳腺癌模型的研究表明，HER2lo细胞通过与HER2hi细胞协作，驱动HER2靶向ADC耐药并加速复发。我们确定了使HER2lo细胞对T-DXd增敏的新治疗策略，为克服耐药性和改善患者预后提供了机制见解和有前景的途径。