诊断时获得的脑脊液蛋白质组谱决定肌萎缩侧索硬化症的进展和生存：CXCL7水平在疾病预后和生存中的作用

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种主要影响运动神经元的致命性神经退行性疾病。神经丝轻链（NfL）是最成熟的预后生物标志物；然而，其诊断分辨率有限，特别是在中间浓度范围内，并且不能捕捉ALS的分子异质性。本研究旨在通过非靶向多组学方法识别互补的脑脊液（CSF）生物标志物和通路特异性特征。我们对按生存期分层的ALS患者（ALS-SS和ALS-LS）和健康对照的CSF进行了基于SWATH-MS的蛋白质组学和LC-MS/MS脂质组学分析。应用加权蛋白质共表达网络分析（WPCNA）来识别与疾病表型和进展相关的生物学一致的蛋白质模块。在独立队列中使用免疫测定进一步评估了最佳生物标志物候选。分析了死后ALS脊髓组织以探索所识别蛋白质的病理生理学相关性。CSF蛋白质组谱稳健地区分了ALS患者与对照组，并按生存期对患者亚组进行分层，揭示了一种以炎症、解毒机制下调和侵袭性疾病形式中的突触失调为特征的分子特征。相比之下，脂质组学谱显示出有限的区分能力。WPCNA识别了捕捉ALS异质性的模块化蛋白质组特征，基于这些特征的机器学习模型为诊断和预后产生了最佳生物标志物组合。CXCL7成为一种有前景的补充生物标志物，并揭示了疾病的病理生理学。免疫测定验证支持了CXCL7的诊断和预后潜力及其与生存时间的关联。组织病理学分析进一步证实了CXCL7在前角运动神经元中的定位，尽管在疾病晚期整个脊髓裂解物中没有可检测到的变化。全面的CSF蛋白质组学分析与基于网络的分析相结合，增强了我们对ALS分子异质性的理解，并为精准生物标志物发现提供了框架。CXCL7补充NfL作为诊断和预后生物标志物，支持改善患者分层并推进ALS个性化治疗策略的发展。