墨西哥B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者的基因组分析揭示了具有临床意义的体细胞和潜在胚系变异

B细胞前体急性淋巴细胞白血病（preB-ALL）的特征是当前用于精准肿瘤学的致病变异。然而，墨西哥儿童preB-ALL的突变谱尚未在临床意义方面得到充分探索和定义。我们使用定制设计的下一代测序外显子组 panel，结合高分辨率染色体微阵列和基因融合靶向检测，表征了73名墨西哥preB-ALL儿童的突变谱，探索了具有临床意义的变异谱。我们按照AMP-ASCO-CAP 2017和ACMG-CG 2019指南建议对变异进行分类。突变谱包括影响细胞周期调控、B细胞发育、激酶信号传导和表观遗传调控基因的广泛分子谱。Tier 1诊断变异使得能够识别preB-ALL遗传亚型，将preB-ALL NOS组从63%降至37%。此外，37%的病例存在赋予中危至不良预后的Tier 1变异（主要涉及CRLF2基因融合，以及PAX5、IKZF1和TP53失活突变）。值得注意的是，这些患者表现出高风险临床特征，且无事件生存率低于无这些变异的患者（60%对比41.2%；p = 0.046；95% CI）。19%至42%的患者具有可用JAK-STAT或RAS-MAPK信号抑制剂靶向的Tier 2变异。这些患者的总生存率低于无这些变异的患者（64%对比90%；p = 0.048；95% CI）。在10%的患者中观察到癌症易感基因（主要是BRCA1/2和CHEK2）的Tier 1潜在胚系变异，其中一些患者有癌症家族史。这凸显了对患者及其家人进行遗传咨询的重要性。最后，33%的患者具有Tier 3变异，这些变异被预测为有害，并可能升级为具有潜在临床相关性的致病性变异。总之，突变谱分析揭示了可用于墨西哥儿童preB-ALL肿瘤管理和遗传咨询的变异。