跨性状荟萃分析揭示巨细胞动脉炎中炎症与衰老之间的遗传联系

巨细胞动脉炎（GCA）是一种影响50岁以上个体的复杂炎症性疾病，提示其与衰老相关的免疫和血管变化有密切关联。然而，这种年龄相关易感性的确切机制仍知之甚少。考虑到衰老在GCA中的相关性，影响生物衰老标志物（如端粒缩短和表观遗传年龄加速（EAA））的遗传因素也可能促进其发展。本研究调查了GCA与这些标志物之间的共享遗传基础，以增强对衰老在这种血管炎中作用的理解。来自先前发表的全基因组关联研究（GWASs）的数据，包括GCA（3,498例病例和15,550例对照）、端粒长度（472,174例个体）和EAA（34,710例个体）的约660万个变异，使用ASSET进行了荟萃分析。显著的变异（p<5×10-8）进行了功能注释，并使用FUMA优先考虑了因果基因。通过药物再利用确定了潜在的治疗候选药物。本研究确定了21个在GCA和至少一个衰老标志物之间共享的遗传变异。两个多效性信号被注释到PTPN22和PLG，这些是GCA的已知风险因素，而其余信号则代表了这种血管炎的潜在新易感位点。几个优先考虑的因果基因，如SERPING1、SAR1B、SESN1和SMC4，参与炎症和衰老，揭示了连接衰老和GCA的分子通路。有趣的是，一些优先考虑的基因PDE1B、ATXN2和CNEP1R1的表达水平在活动期患者的免疫细胞中失调。药物再利用分析强调了有前景的GCA治疗候选药物，包括柳氮磺吡啶（一种抗炎剂）和靶向NF-κB等炎症通路的实验性药物。这些发现揭示了GCA与衰老标志物之间显著的遗传重叠，为共享的分子通路和针对炎症和细胞衰老的潜在新疗法提供了见解。