CPNE1通过STAT3-TGF-β信号通路促进肝癌干细胞特性并导致GPC3 CAR-T细胞疗法耐药

背景：肝细胞癌（HCC）是全球主要的健康负担，有效的治疗策略有限。尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法显示出令人鼓舞的潜力，但其在HCC中的疗效受到免疫抑制性肿瘤微环境的严重限制。 方法：本研究对HCC转录组和临床样本数据进行整合分析，以确定Copine-1（CPNE1）是参与肿瘤进展和免疫抑制的潜在致癌驱动因子。利用HCC细胞系模型进行体外功能与机制实验，以及小鼠模型进行体内实验，我们研究了CPNE1在调节肿瘤增殖、干细胞特性中的作用，及其对GPC3靶向CAR-T细胞疗法耐药的贡献。 结果：我们发现CPNE1在HCC中显著过表达，并与患者不良预后相关。功能实验表明，CPNE1通过激活STAT3-转化生长因子β（TGF-β）信号通路增强肿瘤增殖和干细胞特性。此外，CPNE1诱导的TGF-β分泌促进了T细胞耗竭，从而损害了CAR-T细胞的疗效。敲低CPNE1可恢复CAR-T细胞功能，增强T细胞向肿瘤的浸润，减少耗竭，并在不引起全身毒性的情况下提高抗肿瘤疗效。临床上，高CPNE1表达与接受免疫检查点抑制剂治疗的HCC患者较低的T细胞浸润和较差预后相关。 结论：这些发现确定了CPNE1是HCC进展和免疫抑制的关键调节因子，突出了CPNE1-STAT3-TGF-β轴作为HCC中一个有前景的治疗靶点。