[225Ac]Ac-DOTATATE（RYZ101）在表达生长抑素受体的高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤患者中的1b/3期ACTION-1试验的剂量测定结果

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）是生物学和临床上异质性强的肿瘤，大多数过表达生长抑素受体（SSTRs）。SSTR的存在使得分期和选择患者接受放射性标记的生长抑素类似物（SSAs）如DOTATATE治疗成为可能。[225Ac]Ac-DOTATATE是一种正在开发中的α发射放射性药物，用于治疗表达SSTR2的实体瘤患者。与β粒子相比，α粒子具有更短的射程和更高的线性能量转移，导致 largely 不可修复的DNA双链断裂和细胞毒性。ACTION-1（NCT05477576）是一项2部分、随机、对照、开放标签的1b/3期试验，评估[225Ac]Ac-DOTATATE在177Lu标记的SSA治疗后进展的SSTR表达GEP-NETs患者中的疗效。ACTION-1包括一个剂量测定子研究，以确定利用225Ac获取影像数据的可行性。该子研究的目标是估计[225Ac]Ac-DOTATATE在关键器官和肿瘤中的辐射吸收剂量。方法：每8周静脉注射[225Ac]Ac-DOTATATE，共1-4个周期，对象为经2-4个周期177Lu标记的SSA治疗后进展的1级或2级、高分化、不可手术的SSTR2表达GEP-NETs成人患者。在第1和第4周期后通过SPECT/CT对221Fr（半衰期4.8分钟，225Ac的第一个子体和替代物）和213Bi（半衰期46.6分钟，后期子体的替代物）进行剂量测定。计算了靶组织和肿瘤的吸收剂量及吸收剂量系数，并根据相对生物有效性因子5（ADCRBE=5）进行调整；肿瘤剂量通过MIRD S值方法估算。结果：从1b期的17名患者中获得了9名患者的剂量测定数据，每例均完成了4个周期。213Bi大部分与DOTATATE保留在肿瘤中；少部分进入肾脏。估算的肾脏和红骨髓吸收剂量分别为22.3和1.1 Gy。在两个治疗周期中，选定肿瘤的ADCRBE=5范围从488到8775 mGy/MBq。大多数肿瘤在第4周期的ADCRBE=5低于第1周期；第1周期定义的许多肿瘤在第4周期无法识别。结论：ACTION-1的剂量测定数据表明，通过221Fr和213Bi的SPECT/CT成像，基于图像的225Ac剂量测定是可行的。213Bi子体大部分与DOTATATE保留在肿瘤中，在与221Fr相同的位置衰变。[225Ac]Ac-DOTATATE有利的肿瘤-正常组织吸收剂量比支持其在SSTR表达GEP-NETs患者中的应用。