PART、中间期与晚期阿尔茨海默病海马神经原纤维缠结的蛋白质组学比较

阿尔茨海默病（AD）的特征是磷酸化Tau（pTau）在神经元内聚集成神经原纤维缠结以及β-淀粉样蛋白（Aβ）在细胞外沉积。在无任何Aβ沉积的老年大脑中，经常观察到局限于海马结构的Tau病理，这被称为“原发性年龄相关性Tau病”（PART）。本研究应用了一种无偏倚的蛋白质组学方法，以确定伴随的Aβ病理如何修饰神经原纤维缠结蛋白质组。通过结合显色免疫组织化学与激光捕获显微切割，从17例尸检大脑（涵盖三组：PART（n = 5）、中间期AD（n = 6）和晚期AD（n = 6））的海马切片中分离出Tau pSer202/pThr205 "AT8"免疫阳性神经元轮廓（即缠结）。在Bruker timsTOF上使用数据非依赖性采集（DIA）进行了基于无标记定量液相色谱-质谱的蛋白质组学分析。根据基因本体论数据库，在所有组别的缠结中鉴定出一个包含63种蛋白质的保守核心，主要与“RNA结合”和“mRNA代谢过程调控”相关。还观察到了组别特异性特征：33种蛋白质仅在PART病例的缠结中显著富集，主要与“结构分子活性”相关；而Aβ阳性病例则显示出“RNA结合”和“细胞质翻译”通路的特异性富集——中间期AD病例显示出过渡性特征。我们的研究结果与PART具有独特的缠结蛋白质组特征相一致；然而，其大部分蛋白质组特征与AD连续谱内的缠结是共通的。通过探讨Aβ积累如何改变缠结蛋白质组，本研究为Tau病理扩展的机制提供了见解，为识别能够稳定老年Tau病理的生物标志物和治疗策略铺平了道路。