遗传性额颞叶变性中不同的脑脊液蛋白质组学特征

目前缺乏用于诊断额颞叶变性（FTLD）的体液生物标志物。在本研究中，我们旨在识别与FTLD发病机制相关的脑脊液蛋白质组学变化，重点关注不同遗传组特有的特征。此外，我们试图寻找能够将FTLD谱系疾病与对照组区分开来的蛋白质。为此，我们使用邻近延伸分析技术在两个特征明确的FTLD队列中测量了脑脊液中超过2900种蛋白质的综合性文库。发现队列选自GENFI队列，包括47名有症状的致病性变异携带者（22名C9orf72、14名GRN、10名MAPT和1名TARDBP）、124名症状前致病性变异携带者（55名C9orf72、44名GRN、24名MAPT和1名TARDBP）以及57名健康非携带者。验证队列包括临床诊断为FTLD谱系疾病的个体（n = 132）和认知完整的对照组（n = 32）。我们使用线性回归评估差异丰度蛋白，并调整年龄和性别。使用基因本体生物学过程作为本体来源，对三个遗传组进行了过表达分析。为了开发诊断工具，我们应用了LASSO回归，建立了两种类型的panel：一种用于区分FTLD谱系疾病个体与对照组（FTLD panel），另一种用于区分潜在TDP病理学个体与对照组（TDP panel）。我们在有症状携带者中观察到23种失调蛋白。其中四种（NEFL、TPM3、MSLN和DNM3）在验证队列中也显著失调。在关注遗传亚组时，在有症状的MAPT携带者中观察到63种上调蛋白，其富集的生物学通路与免疫功能相关。在有症状的C9orf72携带者中，四种与能量代谢相关的蛋白质上调。当将有症状携带者限制为GRN时，六种蛋白质失调，其富集通路涉及神经元发育和投射。值得注意的是，NEFL和TPM3在两个队列的所有比较中均持续显著。我们开发了两个诊断panel：一个用于FTLD，一个用于FTLD-TDP。FTLD panel由六种蛋白质组成（NEFL、RBFOX3、NPTX1、TFF1、ENTPD5和CNP）。TDP panel由七种蛋白质组成（NEFL、RBFOX3、CBLN4、ENTPD5、CCL25、CNP和MMP1）。这两个panel均在验证队列中成功复制（AUC分别为0.94和0.96）。本研究通过靶向蛋白质组学方法突出了FTLD遗传亚组及其相关病理学中的不同蛋白质组学特征。此外，我们提出了两个诊断panel——包含已知和新型蛋白质——能有效区分FTLD谱系疾病个体与健康对照，为改善临床诊断提供了有前景的途径。