症状前期额颞叶痴呆功能弹性的细胞特征

额颞叶痴呆（FTD）在多达三分之一的家族中呈常染色体显性遗传，这使得对症状前期和前驱期的研究成为可能。尽管自我报告健康且日常认知功能正常，但大脑结构变化在预期发病前十年或更早时已明显。认知功能与大脑结构之间的这种分歧与症状发作后结构和功能衰退的耦合形成对比。在健康老龄化中，已表明功能连接性比体积结构成像能更好地预测认知功能。我们先前提出，在遗传性FTD的症状前期，大脑功能网络完整性的维持使致病性变异携带者能够维持认知表现。然而，先前的研究集中在少数通常预定义的网络上。这对大脑网络整合的基质和调节因子的表征提供了有限且可能偏倚的视角。 在这里，我们检验了FTD中大脑广泛功能整合决定症状发作前对进行性病理的弹性这一假设。我们使用功能MRI评估了289名与FTD相关的致病性变异携带者的功能连接组整合，并与认知相关，同时与271名无致病性变异的家庭成员进行对比。由于结构萎缩、功能整合和认知特征是多元的，我们使用典型相关模型，辅以每种成像模态的多元线性回归模型。 我们确认了症状前期携带者与非携带者相比进行性萎缩和认知功能正常。值得注意的是，症状前期携带者的功能整合在年龄上保持，而家族性非携带者则下降。在认知控制网络中观察到最强效应。症状前期携带者功能整合的变化与行为相关，且独立于萎缩严重程度，提示那些有痴呆风险的人存在一种弹性机制。为了对弹性的遗传和神经代谢基础产生假设，我们评估了行为相关功能整合图谱与基因转录谱之间的空间重叠。这些空间相关性提示了胶质细胞组成（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）的弹性特征，揭示了标准神经影像无法触及的细胞机制。 我们的发现表明，对萎缩的弹性与增强的功能整合相关，可在痴呆风险个体中保护其多年免于临床转化。这一结果对症状前期疾病修饰治疗试验的设计有影响，并为旨在增强弹性以及在存在遗传决定的神经病理学情况下维持功能能力的治疗策略带来希望。