光学图谱揭示父系遗传强直性肌营养不良合并独立帕金森病家系中存在更高水平的大规模结构变异

强直性肌营养不良1型（DM1）是一种临床具有挑战性的多系统神经肌肉遗传性疾病，其严重程度随世代增加，发病年龄提前。该病由DMPK位点不稳定的胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤重复扩增引起，并伴有相关的遗传和表观遗传修饰。虽然体细胞嵌合和减数分裂不稳定性已得到公认，但据我们所知，尚无研究对全局遗传不稳定性进行全基因组范围的探查。我们通过全基因组光学图谱并结合序列解析的结构变异验证，研究了一个表现出一系列神经系统症状（包括早发性帕金森病（PD））的非典型父系遗传DM1家系中的全局遗传基因组不稳定性。虽然青少年发病的DM1先证者表现出10倍的重复扩增并伴有高甲基化，但其部分高甲基化的无症状原突变父亲向年轻的预突变同胞传递了一个1.8倍收缩的等位基因。成年发病的症状性DM1和PD表型的父系姑姑显示出显著的全基因组拷贝数改变，包括PD相关的19号染色体非整倍体丢失，以及在16、17和22号染色体上的额外丢失。在没有潜在致病性新发或母系遗传结构变异的情况下，先证者表现出影响候选基因CASC15、CBFA2T3、GPHN、H3F3A、SDK1和SPAG16的大型父系遗传畸变，并伴有全局性低甲基化。本研究提示，遗传性基因组不稳定性可能有助于表型变异性，包括多神经系统表现和单代重复扩增或收缩。通过提供遗传性大规模结构变异的全景图，这项单一家系研究扩展了对这类广泛且不断增长的疾病的认识。© 2026 作者。由John Wiley & Sons Ltd代表大不列颠及爱尔兰病理学会出版的《病理学杂志》。