间叶性肿瘤中并非所有NTRK融合都是驱动事件：对分类和靶向治疗的影响

NTRK融合驱动一组独特的间叶性肿瘤的发病机制，对分类和靶向治疗有显著影响。然而，在其他肉瘤亚型中也报道了意外的NTRK融合，这引发了对其特异性和临床管理的疑虑。在此，我们在一个大型临床病理和分子肉瘤队列中调查了NTRK融合的发生率和结构变异。目标是区分原发性驱动NTRK融合与潜在的伴随事件，并与其肉瘤组织类型相关联。我们通过靶向DNA和/或RNA测序，在广泛的肉瘤谱系中查询了NTRK1-3融合。当NTRK为3'端伴侣、框内、保留激酶结构域(KD)，和/或经RNA测序确认时，融合被分类为致癌性；当框外、缺乏完整KD，和/或RNA测序阴性时，融合为意义不确定的融合(FUS)。我们确定了48例具有NTRK融合的病例，其中27例由病理学家发起的RNA测序检测用于诊断，21例由临床医生发起的DNA测序检测用于治疗靶点发现。对于后者，激活了反射性RNA测序进行确认。综合审查确认了33例(69%)致癌性融合，其余为FUS，另有一例不确定。除三例外，致癌性融合均发生在典型的NTRK驱动组织类型中。相比之下，NTRK FUS在各种病理实体中被检测到，包括高分化/去分化脂肪肉瘤(9例，60%)、两例骨肉瘤以及其他亚型的单例。NTRK1融合在致癌性和FUS组中均最常见(61%，67%)。CDKN2A/B缺失主要见于致癌性NTRK1融合(71%)，而MDM2/CDK4扩增见于NTRK1 FUS。FUS组表现出较低的NTRK mRNA表达，平均为−4.60，p < 0.001。Pan-TRK免疫组织化学在致癌性NTRK融合病例中呈阳性，在FUS病例中呈阴性。检测到的NTRK融合中只有三分之二是功能性驱动因素，主要来自对疑似组织类型进行的病理学家驱动的检测。相比之下，复杂肉瘤的基因组分析往往产生伴随FUS，缺乏功能影响。