嘌呤能受体P2RX4的异常选择性剪接阻碍结直肠癌和胰腺癌对联合治疗的敏感性

近期，我们提出化疗联合P2RX4抑制是治疗表达P2RX4的上皮肿瘤、预防旁分泌耐药的一种有前景的新疗法。本研究旨在评估通过检测结直肠癌和胰腺癌患者中P2RX4的表达状态，是否可以对潜在有反应的患者进行分层。为此，我们通过RNA测序和免疫组织化学测定了P2RX4的表达水平。在HeLa细胞和患者来源的肿瘤类器官中分析了P2RX4亚型的亚细胞定位。与其RNA表达谱相反，由于选择性剪接，P2RX4蛋白水平在人类结直肠癌和胰腺癌上皮中表现出差异调控。结直肠癌患者间的异质性高于胰腺癌。值得注意的是，这些表达差异与患者总生存期无关。异常的P2RX4转录本产生了功能不同的蛋白质亚型，这些亚型在亚细胞定位和总蛋白丰度上存在差异。只有正确剪接的经典P2RX4亚型定位于质膜，并能介导下游信号传导。因此，P2RX4抑制联合化疗仅对表达经典P2RX4转录本的患者来源肿瘤类器官有效。总之，通过免疫组织化学（而非转录组学）评估P2RX4表达，能够预测对联合治疗的敏感性，并有助于识别可能在化疗期间受益于P2RX4抑制的患者。鉴于在胰腺癌中观察到的异质性程度较低，该肿瘤实体可能成为化疗联合P2RX4抑制早期临床评估的有希望的候选者。