成骨不全相关蛋白SNX10、OSTM1和CLC-7在小鼠破骨细胞生成过程中的分子与功能相互作用

破骨细胞（OCLs）是大型多核细胞，通过单核-巨噬细胞前体细胞的调控性分化和细胞融合形成。OCL介导的骨吸收异常增强或减弱会扰乱骨结构和稳态，并可能导致严重疾病，如骨质疏松症和常染色体隐性骨硬化症（ARO）。细胞内运输相关蛋白分选连接蛋白10（SNX10）的突变导致“OCL丰富型”ARO，其中OCL无活性。成熟的缺乏SNX10的小鼠OCL在体外和体内持续融合形成巨细胞，而野生型OCL在成熟时停止相互融合，表明SNX10是OCL的骨吸收活性和成熟时细胞融合停滞所必需的。组成溶酶体电压门控Cl−/H+交换体的CLC-7和OSTM1的突变也在人类和小鼠模型中诱导OCL丰富型ARO，并且与大型OCL的存在相关。在本研究中，我们通过比较缺乏这些蛋白之一的小鼠培养OCL的表型，探讨了SNX10、CLC-7和OSTM1之间的分子相互作用。我们发现，每种蛋白的缺失都会导致培养中形成相似巨大的OCL，这是由于成熟OCL之间的融合失调，其动力学相似。所有这三种蛋白在LAMP1阳性的溶酶体中共定位，这些溶酶体位于成熟野生型OCL的核周和细胞外周区域。SNX10-KO OCL表现出很少含有CLC-7和OSTM1的外周溶酶体，表明SNX10是调节它们向细胞外周运输所必需的。CLC-7和SNX10彼此物理相互作用，CLC-7的缺失会耗尽含有OSTM1的外周溶酶体，表明CLC-7也是这种运输所必需的。总之，这些发现表明SNX10和CLC-7调节含有CLC-7和OSTM1的溶酶体的亚细胞分布，从而在这三种蛋白之间建立功能联系，控制成熟OCL的融合和功能。