药物抑制穿孔素可减轻小鼠自身免疫性糖尿病中CD8+ T细胞介导的β细胞破坏

目的/假说：CD8⁺ T细胞是1型糖尿病中β细胞破坏的关键介质，利用穿孔素/颗粒酶和Fas/Fas配体途径。来自我们及其他研究的证据表明，穿孔素在非肥胖糖尿病小鼠的CD8⁺ T细胞介导的β细胞破坏中起主导作用。由于穿孔素对于将促凋亡颗粒酶递送至靶细胞胞质至关重要，药物抑制穿孔素可能保护β细胞免受CD8+ T细胞毒性作用。这种策略将减缓β细胞损失和自身免疫性糖尿病的进展。近期可用的小分子穿孔素抑制剂为验证这一假说提供了机会。 方法：在体外和体内评估新型小分子穿孔素抑制剂SN34960保护非肥胖糖尿病小鼠β细胞免受自身反应性细胞毒性T淋巴细胞攻击的能力。 结果：在体外，穿孔素抑制剂SN34960保护了分离的胰岛免受CD8+ T细胞介导的破坏。在体内，单剂量SN34960在16小时内将负载胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白肽的靶细胞死亡减少了约50%。此外，用穿孔素抑制剂治疗7天的糖尿病前期NOD小鼠，在通过抗PDL1阻断加速自身免疫攻击时，糖尿病发病率降低。SN34960的药理穿孔素抑制并未改变浸润胰腺的致病性细胞毒性T淋巴细胞的活化或分化状态；相反，其作用模式是特异性阻断穿孔素分泌到突触间隙后其膜破坏和促凋亡效应。 结论/解释：我们的结果表明，药物抑制穿孔素可能代表一种保护β细胞免受自身反应性CD8+ T细胞破坏的新方法。