生长抑素受体通过直接和旁分泌效应在小鼠胰岛内塑造胰岛素和胰高血糖素的输出

目的/假说：胰腺δ细胞分泌生长抑素（SST），其可抑制胰岛的α细胞和β细胞。通过控制胰岛素和胰高血糖素的释放，δ细胞在维持营养稳态中发挥重要作用。然而，一种抑制性激素如何同时抑制α细胞和β细胞（在血糖的反调控中通常被视为功能性拮抗剂）一直是一个生理学谜团。在此，我们通过评估α细胞特异性和β细胞特异性SST受体对细胞内在行为和激素释放的贡献来解开这个谜团。方法：使用组成性表达荧光传感器（报告α和β细胞中的cAMP和Ca2+）的小鼠胰岛，用模拟餐后状态（含葡萄糖和氨基酸）的刺激进行成像。该方法与细胞特异性SST受体拮抗剂相结合，以确定SST如何通过调节cAMP和Ca2+第二信使以及旁分泌相互作用来抑制α和β细胞的激素输出。结果：我们的结果支持并扩展了先前的观察，即SST受体2（SSTR2）是小鼠α细胞表达的唯一SST受体，而SST受体3（SSTR3）是β细胞表达的唯一受体。有趣的是，SSTR2和SSTR3在完整胰岛的α和β细胞内以不同方式调节下游cAMP和Ca2+信号级联。刺激SST受体可强效抑制α细胞和β细胞中的cAMP。相比之下，刺激SSTR2对α细胞Ca2+的抑制作用显著强于通过SSTR3对β细胞Ca2+的抑制。尽管β细胞上缺乏SSTR2，但在营养刺激期间阻断α细胞SSTR2会导致胰岛素释放显著增加，这是局部胰高血糖素释放的下游效应。结论/解释：我们的观察解答了δ细胞在餐后阶段作用的生理学谜团，我们证明了SST主要通过SSTR2抑制α细胞的cAMP和Ca2+，从而防止胰高血糖素释放。阻断SSTR2导致局部释放的胰高血糖素增加，加上SSTR3在强烈营养刺激下抑制β细胞钙的能力较弱，导致β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌增强。我们得出结论，在营养刺激下，δ细胞的作用是通过调节胰高血糖素对胰岛素分泌的胰岛内旁分泌增强强度来调节胰岛素释放量，这种增强由β细胞胰高血糖素样肽-1受体介导。