生长抑素受体通过直接和旁分泌作用塑造小鼠胰岛内胰岛素和胰高血糖素的输出

目的/假设：胰腺δ细胞分泌生长抑素，可抑制胰岛的α细胞和β细胞。通过控制胰岛素和胰高血糖素的释放，δ细胞在维持营养稳态中发挥重要作用。然而，一种单一的抑制性激素如何抑制通常被认为是血糖反调节控制中功能拮抗剂的α细胞和β细胞，这一直是一个生理学谜题。在此，我们通过评估α细胞特异性和β细胞特异性生长抑素受体对细胞内在行为和激素释放的贡献，解决了这一谜题。方法：使用模拟由葡萄糖和氨基酸组成的餐后状态的刺激物，对组成性表达报告α细胞和β细胞中环磷酸腺苷和Ca2+的荧光传感器的小鼠胰岛进行成像。该方法与细胞特异性生长抑素受体拮抗剂相结合，以确定生长抑素如何通过调节cAMP和Ca2+第二信使以及旁分泌相互作用来抑制α细胞和β细胞激素输出。结果：我们的结果支持并扩展了先前的观察，即生长抑素受体2是小鼠α细胞表达的唯一生长抑素受体，而生长抑素受体3是β细胞表达的唯一受体。有趣的是，在完整胰岛的α细胞和β细胞中，SSTR2和SSTR3对下游cAMP和Ca2+信号级联的调节方式不同。刺激生长抑素受体能强烈抑制α细胞和β细胞中的环磷酸腺苷。相比之下，与通过SSTR3抑制β细胞Ca2+相比，刺激SSTR2抑制α细胞Ca2+的效力明显更强。尽管β细胞上不存在SSTR2，但在营养刺激期间阻断α细胞SSTR2会导致局部释放的胰高血糖素下游的胰岛素释放显著增加。结论/解释：我们的观察结果解决了餐后阶段δ细胞作用的生理学谜题，我们证明生长抑素主要通过SSTR2抑制α细胞cAMP和Ca2+，从而阻止胰高血糖素释放。阻断SSTR2会导致局部释放的胰高血糖素增加，再加上SSTR3在强营养刺激下抑制β细胞钙的能力减弱，导致葡萄糖刺激的β细胞胰岛素分泌增强。我们得出结论，在营养刺激下，δ细胞的作用是通过调节胰高血糖素对胰岛内胰岛素分泌的旁分泌增强作用的强度，来调节胰岛素释放的量，这一过程由β细胞胰高血糖素样肽-1受体介导。代码可用性：所有用于分析和数据处理的代码均可在GitHub上获取。