肌球蛋白VI通过SP1/CA9介导的酸性肿瘤微环境重塑及后续M2巨噬细胞极化驱动乳腺癌进展

背景：酸性肿瘤微环境是乳腺癌免疫抑制和肿瘤进展的主要驱动因素。肌球蛋白VI是一种肌动蛋白依赖性运动蛋白，在恶性肿瘤中常上调，但其在免疫重塑中的功能尚不清楚。 目的：鉴定MYO6作为乳腺癌酸性肿瘤微环境重塑和巨噬细胞极化的调控因子，阐明其潜在机制，并评估其对抗程序性死亡配体-1疗法的治疗相关性。 方法：对癌症基因组图谱和基因表达综合数据库进行整合分析，以评估MYO6与乳腺癌预后和M2肿瘤相关巨噬细胞浸润的关联。使用转录组学、分子、细胞和药理学方法研究MYO6介导的酸性肿瘤微环境重塑和巨噬细胞极化。体内研究评估了2,4,6-三碘苯酚抑制MYO6对肿瘤酸化、免疫和抗PD-L1疗效的影响。 结果：MYO6表达与乳腺癌中M2肿瘤相关巨噬细胞浸润和不良预后相关。机制上，核MYO6将SP1和RNA聚合酶II募集到碳酸酐酶9启动子，上调CA9并促进酸化。酸性肿瘤微环境激活巨噬细胞中的质子感应受体GPR65和cAMP/PKA/CREB通路，驱动M2极化。TIP介导的MYO6抑制在体内减少了酸化，恢复了抗肿瘤免疫，并增强了抗PD-L1疗效。 结论：MYO6是调节乳腺癌免疫抑制和免疫治疗反应性的关键分子。通过促进CA9依赖性细胞外酸化，MYO6通过GPR65/cAMP/PKA/CREB通路驱动巨噬细胞M2极化。用TIP靶向MYO6可能代表一种克服抗PD-L1疗法耐药性的有前景的策略。