母体糖尿病小鼠模型中胎儿生长由双模态胎儿β细胞反应驱动并被生酮饮食重塑

目的/假设：母体糖尿病对胎儿生长带来两种相反的风险，轻度病例导致巨大儿，重度病例导致宫内生长受限（IUGR）。鉴于葡萄糖对胰岛素的密切调控以及胰岛素的促胎儿生长作用，这些不同反应的机制尚不清楚。我们假设母体高血糖的程度决定了胎儿胰岛素分泌的双模态模式，从而决定胎儿生长，并且使用生酮饮食（KD）作为营养干预可以改变这一结果。方法：我们使用Insulin-rtTA;TET-DTA小鼠模型诱导孕前糖尿病。母鼠根据母体血糖水平分层，即非糖尿病（血糖<9.6 mmol/l）、轻度糖尿病（血糖范围9.6-16.7 mmol/l）或重度糖尿病（血糖>16.7 mmol/l），并维持正常饮食或KD。我们评估了胎儿生长和血浆C肽，进行了离体胰岛功能测定，并表征了血浆代谢物的变化。通过免疫组织化学分析胎儿胰腺的β细胞面积、增殖、成熟和mTORC1活性。结果：轻度母体糖尿病通过β细胞增生、高胰岛素血症和β细胞功能过早成熟（反映在葡萄糖刺激的胰岛素分泌和上调的MafA表达中）诱导胎儿巨大儿。这与mTORC1通路的强烈激活相关。相比之下，重度糖尿病导致IUGR，与β细胞质量减少和严重功能损伤相关。KD具有不同的效应：它通过阻止β细胞增殖和过早成熟，从而减少胰岛素分泌，使轻度糖尿病组的胎儿生长正常化，但未能挽救重度糖尿病组的IUGR，尽管部分恢复了β细胞功能。值得注意的是，KD解除了胎儿胰岛素与体重之间的正相关，揭示了一种主要的、独立于胰岛素的生长限制效应。结论/解释：妊娠期糖尿病小鼠模型中的胎儿生长受母体血糖环境驱动的双模态β细胞反应调控，在分子水平上由mTORC1通路协调。KD可以通过减少β细胞刺激和通过独立于胰岛素的机制来预防糖尿病引起的巨大儿，但不能逆转IUGR，这值得对其在妊娠期糖尿病中的作用进行进一步研究。