胎儿生长由胎儿β细胞的双峰反应驱动，并在母体糖尿病小鼠模型中被生酮饮食重塑

目的/假说：母体糖尿病对胎儿生长产生两种相反的风险，在轻度病例中导致巨大儿，在严重病例中导致宫内生长受限（IUGR）。鉴于胰岛素受葡萄糖的密切调节以及胰岛素促进胎儿生长的作用，控制这些不同反应的机制尚不清楚。我们假设母体高血糖的程度决定了决定胎儿生长的胎儿胰岛素分泌的双峰模式，并且使用生酮饮食（KD）作为营养干预可以改变这一结果。方法：我们使用Insulin-rtTA;TET-DTA小鼠模型诱导孕前糖尿病。根据母体血糖对母鼠进行分层，即非糖尿病（血糖<9.6 mmol/l）、轻度糖尿病（血糖范围9.6–16.7 mmol/l）或重度糖尿病（血糖>16.7 mmol/l），并维持正常饮食或KD。我们评估了胎儿生长和血浆C肽，进行了离体胰岛功能测定，并表征了血浆代谢物的变化。通过免疫组织化学分析胎儿胰腺的β细胞面积、增殖、成熟和雷帕霉素复合物1（mTORC1）活性。结果：轻度母体糖尿病诱导胎儿巨大儿，由β细胞增生、高胰岛素血症和β细胞过早功能成熟驱动，如葡萄糖刺激的胰岛素分泌和MafA表达上调所反映。这与mTORC1通路的强激活相关。相反，重度糖尿病导致IUGR，与β细胞质量减少和严重功能损害相关。KD具有不同的作用：在轻度糖尿病组中，它通过阻止β细胞增殖和过早成熟来使胎儿生长正常化，从而减少胰岛素分泌，但在重度糖尿病组中未能挽救IUGR，尽管部分恢复了β细胞功能。值得注意的是，KD解耦了胎儿胰岛素与体重之间的正相关，揭示了一种主要的、胰岛素非依赖性的生长限制效应。结论/解释：在妊娠糖尿病小鼠模型中，胎儿生长受母体血糖环境的双峰β细胞反应控制，在分子水平上由mTORC1通路协调。KD可以通过减少β细胞刺激和通过胰岛素非依赖性机制预防糖尿病源性巨大儿，但不能逆转IUGR，值得进一步研究其在妊娠糖尿病中的作用。