一种新型靶向CD7的抗体药物偶联物，携带BCL-XL抑制剂，在T细胞急性淋巴细胞白血病中具有强效抗白血病活性

目前T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗基于强化化疗方案，儿童的总生存率约为85%，成人不到50%。因此，T-ALL新型治疗选择的需求尚未得到满足。临床前研究和临床试验表明，BCL-XL和/或BCL-2（BCL-2家族的两个抗凋亡蛋白）抑制剂在T-ALL中具有抗白血病活性。然而，BCL-XL抑制剂（BCL-XLi）的疗效受到严重的、靶向性的血小板减少症的制约。我们在此报告了一种新型基于抗hCD7单克隆抗体的ADC的设计，该ADC携带BCL-XL选择性抑制剂（ADC-CD7-BCL-XLi），从而规避了这一重大限制。我们表明，ADC-CD7-BCL-XLi能有效杀死大多数T-ALL细胞系。使用T-ALL PDX，我们进一步表明：（i）ADC-CD7-BCL-XLi显示出强效的抗白血病活性，并且对血小板无毒性；（ii）ADC-CD7-BCL-XLi与venetoclax（一种BCL-2选择性拮抗剂）协同作用，延长白血病缓解和小鼠生存期；（iii）ADC-CD7-BCL-XLi+venetoclax联合用药的抗白血病作用在联合化疗时可导致治愈。这些临床前数据强烈支持在T-ALL患者中评估ADC-CD7-BCL-XLi，包括作为治愈性造血干细胞移植（HSCT）的潜在桥接选择。