前列腺癌细胞与免疫抑制性肿瘤微环境之间CXCR2介导的代谢相互作用

背景：神经内分泌前列腺癌（NEPC）具有强烈的免疫逃逸和深刻的代谢重编程特征。NEPC肿瘤微环境（TME）中高调节性T细胞（Treg）/CD8+ T细胞比率以及M2/M1肿瘤相关巨噬细胞（TAM）比例增加与较差的无进展生存期相关，这一现象与TME内的脂质积累有关。理解调控NEPC代谢和免疫格局的机制至关重要。 方法：为了研究这些机制，我们使用免疫组织化学、流式细胞术、PCR、蛋白质印迹法和质谱分析对前列腺癌细胞系和患者样本进行了分析。在两个荷瘤小鼠模型中，靶向白介素（IL）-8/CXCR2信号通路进行干预。 结果：数据显示，IL-8/CXCR2信号驱动游离脂肪酸和超长链多不饱和脂肪酸的积累，导致肿瘤浸润CD8+ T细胞发生铁死亡。这反过来又促进了Treg细胞浸润和以M2巨噬细胞为主的免疫格局。从机制上讲，IL-8/CXCR2信号上调了AKT-mTOR-FAS通路，同时通过Rictor乙酰化激活了mTOR-MYC-ELOVL5轴。在NSG和B57BL/6小鼠模型的临床前研究中，抑制CXCR2恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性并增强了TAM的吞噬作用，显著减少了肿瘤生长。 结论：这些发现强调了CXCR2作为NEPC一个有前景的免疫治疗靶点，并强调了其在转化医学中的相关性。