IL-27塑造结直肠癌中自然杀伤细胞的异质性与功能

背景：结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其特征是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。虽然适应性免疫有助于肿瘤控制，但越来越多的证据强调了先天淋巴细胞，特别是自然杀伤（NK）细胞，在早期抗肿瘤监视中的作用。然而，肿瘤浸润NK细胞通常表现出成熟缺陷和效应功能受损，而调控CRC中NK细胞分化和活性的信号仍不清楚。白细胞介素-27（IL-27）已成为抗肿瘤免疫的调节因子，但其在肠道肿瘤中调节NK细胞反应的作用在很大程度上尚未被探索。方法：我们采用基因工程结直肠肿瘤类器官Apc-/-KrasG12D/+Trp53R172H/-Smad4-/-（AKPS）的原位移植模型，研究CRC进展过程中NK细胞的异质性、成熟和功能。使用单细胞RNA测序、流式细胞术、免疫荧光和功能测定分析肿瘤浸润先天淋巴细胞。利用体外共培养系统和体内IL-27阻断来评估肿瘤来源的IL-27对NK细胞转录程序和效应活性的影响。结果：单细胞转录组分析揭示了肿瘤浸润NK细胞之间存在显著的异质性，识别出具有不同成熟状态和功能能力的亚群。在先天淋巴细胞中，AKPS肿瘤以NK细胞为主，这些细胞显示出激活受体减少，细胞毒性和细胞因子产生潜力降低。表型和过继转移分析表明，TME有利于未成熟CD27+ NK细胞亚群的持续存在，同时限制了分化NK细胞。机制上，肿瘤来源的IL-27成为维持NK细胞浸润和激活的关键调节因子；IL-27阻断减少了NK细胞的积累、干扰素-γ的产生以及未成熟亚群的频率。这些发现的临床相关性得到了人类CRC单细胞数据集分析的支持，该分析揭示了肿瘤内NK细胞中IL-27信号升高，以及患者来源的类器官能够增强NK细胞毒性（该毒性可被IL-27阻断所降低）。结论：我们的研究确定了IL-27是CRC中NK细胞分化和功能的关键调节因子，强调了其在维持肿瘤微环境内NK细胞介导的免疫监视中的作用。这些发现为CRC中NK细胞功能障碍提供了机制上的见解，并提示IL-27信号通路是一个有希望恢复先天抗肿瘤免疫的治疗靶点。