STING诱导免疫的突变图谱

干扰素基因刺激因子（STING）是一种进化上保守的免疫信号蛋白，在宿主防御、癌症、衰老和炎症中起关键作用。STING下游的I型干扰素、炎性细胞因子信号和非经典自噬受多层机制调控，该机制整合了配体诱导的结构转变、蛋白质-蛋白质相互作用和协调的细胞内运输。尽管STING在免疫中的核心作用及其作为治疗靶点的重要性，但在细胞中调控STING（失）活化的序列元件仍未完全清楚。本研究开发了一种大规模并行分析方法，以系统绘制STING的序列-功能图谱。通过对数千个单氨基酸变体进行分析，我们确定了影响STING免疫刺激能力及其将配体识别转化为不同信号输出的结构性和功能性决定因素。对选定STING高活性变体的冷冻电子显微镜结构分析揭示了控制STING从非活性状态转变为信号活性状态构象转变的新调控原则。突变效应在功能图谱中广泛存在，可以使STING对天然配体2'3'-cGAMP敏感，或将干扰素诱导与非经典自噬解耦，展示了通过单点替换可能实现的多样化反应。最后，我们的数据揭示了天然存在的STING蛋白变体的临床和进化相关性。总之，这些发现定义了调控STING活性的分子原则，并绘制了其在不同免疫环境中的功能潜力图谱。