CircSPARC通过HNRNPC-EPN2剪接轴激活Wnt/β-Catenin信号通路促进食管鳞状细胞癌进展

背景：Wnt/β-catenin信号通路的持续激活是食管鳞状细胞癌（ESCC）进展的关键驱动因素。环状RNA（circRNA）已成为癌症中致癌信号的关键调控因子。然而，circRNA如何导致ESCC中Wnt/β-catenin信号的持续激活尚不明确。 方法：通过整合自测序和公共circRNA数据集分析，发现circSPARC在ESCC中表达升高。通过体外和体内实验评估了circSPARC对细胞增殖、迁移和侵袭的功能影响。使用RNA pull-down、RNA免疫沉淀（RIP）、可变剪接分析、RNA反义纯化（RAP）和细胞表面蛋白生物素化等方法阐明了circSPARC介导ESCC中Wnt/β-catenin异常激活的分子机制。 结果：本研究鉴定出一个circRNA介导的可变剪接轴，其促进Wnt/β-catenin信号激活和ESCC进展。CircSPARC与参与RNA加工的异质核核糖核蛋白HNRNPC相互作用，抑制epsin 2（EPN2）的肿瘤抑制性长转录本，从而损害网格蛋白介导的内存作用依赖性Wnt受体FZD7的降解。这种相互作用导致持续的Wnt/β-catenin激活，从而促进ESCC进展。相反，表达EPN2长转录本可恢复circSPARC沉默诱导的Wnt/β-catenin信号抑制，并在体外和体内抑制ESCC细胞恶性表型。临床上，ESCC组织中circSPARC表达升高与患者不良预后相关。 结论：这些发现揭示了一条circSPARC-HNRNPC-EPN2轴，其通过不依赖于突变的机制驱动持续的Wnt/β-catenin激活。靶向circSPARC高表达肿瘤中的这一通路，是一种有前景的治疗策略。