TOPAZ-1资格对晚期胆道癌度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂生存获益的影响：一项多中心真实世界研究

Impact of TOPAZ-1 eligibility on the survival benefit of durvalumab plus gemcitabine-cisplatin in advanced biliary tract cancer: a multicenter real-world study

作者信息Hisashi Kosaka, Rie Sugimoto, Masahiko Kinoshita, Satoshi Yasuda, Satoru Kakizaki, Jun Sakata, Kiyonori Yamai, Takeshi Hatanaka, Yusuke Yamamoto, Toshifumi Sato, Toru Ishikawa, Takanori Morikawa, Jun Hanaoka, Haruki Mori, Hidenori Toyoda, Tsuyoshi Sanuki, Misaki Yokoi, Hiroyuki Shibata, Koji Fukuda, Kazuhito Kawata, Koji Amaya, Takashi Ito, Masaaki Hidaka, Atsushi Naganuma, Keishi Sugimachi, Masaki Kaibori

PMID41966637

期刊J Gastroenterol

发布时间2026-08

DOI10.1007/s00535-026-02412-6

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实验完整度

中

多中心回顾性队列研究，包含610例患者，通过Kaplan-Meier分析和多变量Cox回归验证治疗与资格状态的关联；缺乏前瞻性设计和随机化。

主要模型

610例不可切除或复发性胆道癌患者队列 TOPAZ-1合格患者亚组（324例） TOPAZ-1不合格患者亚组（286例）

重点核对

TOPAZ-1资格标准定义（包括ECOG PS、器官功能等）治疗方案（GCD vs GC）及剂量（吉西他滨1000 mg/m2，顺铂25 mg/m2，度伐利尤单抗1500 mg）主要终点OS和次要终点PFS的定义按资格分层的多变量Cox模型调整变量（年龄、性别、原发部位等） 6个月里程碑分析作为稳健性检验

摘要

背景：度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂（GCD）在TOPAZ-1试验后已成为晚期胆道癌（BTC）的标准一线治疗。然而，临床试验合格患者中观察到的生存获益能否推广到更广泛的真实世界人群仍不确定。我们评估了TOPAZ-1资格对GCD在常规临床实践中有效性的影响。方法：在这项多中心回顾性队列研究中，分析了来自日本19家机构的610例不可切除或复发性BTC患者，这些患者接受了一线GCD（n=268）或吉西他滨-顺铂（GC）（n=342）治疗。患者根据TOPAZ-1资格标准进行分类。比较了总生存期（OS）在治疗组之间以及按资格状态分层的情况。分别对合格和不合格患者构建了多变量Cox模型。结果：在610例患者中，324例（53.1%）符合TOPAZ-1资格标准。在总体队列中，GCD与比GC更长的OS相关（中位数，13.7个月 vs 11.3个月；p=0.009）。在合格患者中，GCD显著改善了OS（18.0 vs 13.1个月；p=0.004），而在不合格患者中未观察到显著差异（10.8 vs 10.0个月；p=0.675）。然而，治疗与TOPAZ-1资格之间的交互作用无统计学显著性（交互作用p=0.162）。结论：在这个真实世界队列中，GCD的生存获益似乎主要出现在符合TOPAZ-1资格标准的患者中。基于试验的资格可能影响晚期BTC免疫化疗获益的大小，强调了常规实践中患者选择的重要性。

患者筛选和队列构建

从多中心数据库中筛选接受一线GCD或GC治疗的患者，形成研究队列。

从Biliary Tract Club数据库中纳入2017-2024年日本19家机构接受一线GCD或GC治疗的610例不可切除或复发性胆道癌患者，排除其他一线方案。

TOPaz-1资格分类

根据原始试验标准将患者分为合格与不合格，以评估资格状态对治疗效果的潜在影响。

根据TOPAZ-1试验标准（年龄≥18岁，ECOG PS 0-1，可测量病灶，无既往免疫检查点抑制剂暴露，排除壶腹癌，足够的器官功能）将患者分类。

生存分析

比较GCD与GC在总体队列及按资格分层后的总生存期（OS）差异。

使用Kaplan-Meier方法估计OS曲线，并用log-rank检验比较；在总体队列和按TOPAZ-1资格分层的亚组中进行比较。同时进行6个月里程碑分析。

多变量Cox回归分析

调整潜在混杂因素，评估GCD对OS的独立效应，并探索交互作用。

分别对TOPAZ-1合格和不合格患者构建多变量Cox比例风险模型，调整年龄、性别、原发部位、复发状态、远处转移、胆道引流和log CA19-9。

探索性亚组分析

探索TOPAZ-1不合格患者中，个别不合格原因和多重违规对预后的影响。

在TOPAZ-1不合格患者中，分析血红蛋白<9 g/dL（HR 2.143，p=0.021）和预期寿命<12周（HR 6.462，p=0.002）与较差生存独立相关；多重资格违规（≥2 vs 1）仅有趋势（HR 1.294，p=0.074）。

实验环节	名称	品牌	货号
统计分析	IBM SPSS Statistics 22.0版	IBM Japan Ltd.	22.0

实验环节

名称

品牌

货号

统计分析

IBM SPSS Statistics 22.0版

IBM Japan Ltd.

22.0

环节	核对要点
患者纳入标准	纳入不可切除或复发性BTC患者，接受一线GCD或GC治疗；排除其他一线方案。阅读提示：Materials and methods: Study design and patients
治疗方案	GC方案：吉西他滨1000 mg/m2+顺铂25 mg/m2，第1天和第8天，21天周期；GCD方案：吉西他滨和顺铂同上加度伐利尤单抗1500 mg静脉注射每3周一次。阅读提示：Materials and methods: Chemotherapy regimens
TOPAZ-1资格标准	年龄≥18岁，ECOG PS 0-1，可测量病灶（RECIST 1.1），无既往免疫检查点抑制剂暴露，排除壶腹癌，器官功能标准（血红蛋白≥9.0 g/dL，绝对中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，总胆红素≤2.5×ULN，AST和ALT≤2.5×ULN，肌酐清除率>50 mL/min）。阅读提示：Materials and methods: TOPAZ-1 eligibility criteria
结局测量	总生存期（OS）定义为从一线化疗开始至任何原因死亡或最后一次随访的时间；无进展生存期（PFS）定义为从治疗开始至影像学进展或死亡的时间；肿瘤反应按RECIST 1.1评估；不良事件按CTCAE 5.0分级。阅读提示：Materials and methods: Outcome measures
统计分析	多变量Cox模型调整变量包括年龄、性别、原发部位、复发状态、远处转移、胆道引流和log CA19-9；交互项用于评估治疗与资格状态之间的效应修饰；p<0.05为统计学显著。阅读提示：Materials and methods: Statistical analysis

环节

核对要点

患者纳入标准

纳入不可切除或复发性BTC患者，接受一线GCD或GC治疗；排除其他一线方案。

阅读提示：Materials and methods: Study design and patients

治疗方案

GC方案：吉西他滨1000 mg/m2+顺铂25 mg/m2，第1天和第8天，21天周期；GCD方案：吉西他滨和顺铂同上加度伐利尤单抗1500 mg静脉注射每3周一次。

阅读提示：Materials and methods: Chemotherapy regimens

TOPAZ-1资格标准

年龄≥18岁，ECOG PS 0-1，可测量病灶（RECIST 1.1），无既往免疫检查点抑制剂暴露，排除壶腹癌，器官功能标准（血红蛋白≥9.0 g/dL，绝对中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，总胆红素≤2.5×ULN，AST和ALT≤2.5×ULN，肌酐清除率>50 mL/min）。

阅读提示：Materials and methods: TOPAZ-1 eligibility criteria

结局测量

总生存期（OS）定义为从一线化疗开始至任何原因死亡或最后一次随访的时间；无进展生存期（PFS）定义为从治疗开始至影像学进展或死亡的时间；肿瘤反应按RECIST 1.1评估；不良事件按CTCAE 5.0分级。

阅读提示：Materials and methods: Outcome measures

统计分析

多变量Cox模型调整变量包括年龄、性别、原发部位、复发状态、远处转移、胆道引流和log CA19-9；交互项用于评估治疗与资格状态之间的效应修饰；p<0.05为统计学显著。

阅读提示：Materials and methods: Statistical analysis

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