肥厚型心肌病的蛋白质基因组学分析揭示亚型特异性疗法

背景：肥厚型心肌病是一种异质性疾病，预后多样。其潜在机制尚不清楚，导致风险分层和治疗策略有限。本研究旨在通过整合蛋白质基因组学分析阐明肥厚型心肌病的分子亚型，并探索亚型特异性治疗策略。 方法：我们使用心肌样本对132名肥厚型心肌病患者进行了整合蛋白质基因组学分析，整合了全外显子组测序、RNA测序和蛋白质组学数据。采用无监督聚类识别肥厚型心肌病亚型，并在来自2个独立肥厚型心肌病亚组的心脏组织和人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中进行了验证。探索了亚型特异性特征和通路，并通过遗传证据建立了它们与肥厚型心肌病发病机制的因果联系。使用计算机药物预测筛选了一种亚型特异性药物，随后进行了体外和体内治疗效果评估。 结果：整合多组学分析确定了2种基于蛋白质组的分子亚型：严重型和轻度型。我们鉴定了550种亚型特征蛋白，基于此的富集分析显示，与健康对照相比，肥厚型心肌病中脂肪酸代谢和氧化磷酸化通路的减少主要由严重亚型驱动，与轻度亚型相比，严重亚型具有更严重的临床特征和更差的预后。在独立队列中的验证证实了蛋白质组亚型的稳健性及其与临床严重性的关联。此外，脂肪酸氧化和氧化磷酸化中的关键蛋白在健康对照和两种肥厚型心肌病亚型之间表现出一致的表达差异。此外，遗传证据证实了脂肪酸氧化减少与肥厚型心肌病发病机制之间的因果关系。被鉴定为脂肪酸氧化促进剂的黄芩苷，改善了严重亚型人诱导多能干细胞来源的心肌细胞和Myh6R404Q/+小鼠的代谢和肥厚表型。 结论：我们的分析揭示了肥厚型心肌病的代谢异质性，并有助于开发风险分层和亚型特异性治疗策略。 注册：URL: https://www.clinicaltrials.gov; 唯一标识符: NCT03076580。