OTULIN催化活性与LUBAC结合的解偶联导致坏疽性脓皮症

坏疽性脓皮症（PG）的致病机制尚不清楚。本文报告了两例无血缘关系的家族中三名患有PG的患者，他们携带线性去泛素化酶OTULIN的纯合R57C突变。这些患者患有孤立性、儿童期发病的OTULIN相关PG（ORP）。与由影响催化结构域的突变引起的OTULIN相关自身炎症综合征（ORAS）不同，R57C影响了PUB相互作用基序，导致不同的生化、免疫学和临床后果。OTULIN-R57C具有催化活性，但无法结合线性泛素组装复合物（LUBAC）。患者单核细胞显示IL1B表达升高，且OTULIN-R57C无法抑制炎症小体活性。患者体内TNF水平升高，其真皮成纤维细胞对TNF依赖性细胞死亡的易感性增强。OTULIN-R57C纯合导致患者真皮成纤维细胞中线性泛素和LUBAC自身泛素化积累，与致病性LUBAC活性一致。这些发现确定了儿童孤立性PG的遗传病因。我们提出了ORP的多因素机制，包括髓系IL-1β的产生和TNF驱动的皮肤驻留细胞死亡，表明阻断IL-1β或TNF是PG的治疗选择。