HDAC6调控自然杀伤细胞成熟与抗肿瘤免疫

背景：自然杀伤细胞是机体免疫监视的第一道防线，其成熟和效应功能受到多种因素的精细调控。尽管有报道称组蛋白去乙酰化酶抑制剂会损害NK细胞活力和/或抗肿瘤效应，但具体涉及的HDAC成员及其潜在机制仍不清楚。方法：我们分析了NK细胞激活过程中及肿瘤浸润NK细胞中HDAC家族成员的表达。采用包括Hdac6敲除、敲低和过表达在内的遗传学方法评估其在NK细胞增殖、成熟和效应功能中的作用。机制研究检测了蛋白质乙酰化状态、分子伴侣活性及IL-15-STAT5信号传导。功能相关性通过NK细胞过继转移模型和肿瘤环境中的白细胞介素-15联合治疗进行评估。结果：HDAC6是NK细胞激活过程中上调最显著的HDAC成员，而其在肿瘤浸润NK细胞中的表达降低，并与患者不良预后相关。Hdac6缺失显著损害了NK细胞的增殖、成熟和效应功能，而Hdac6过表达则显示出促进作用。机制上，Hdac6缺失导致HSP90过度乙酰化，进而破坏了其对于磷酸化STAT5的分子伴侣活性，并阻断了NK细胞成熟和效应功能所必需的IL-15信号通路的转导。转化意义方面，HDAC6过表达不仅显著增强了过继转移NK细胞的肿瘤抑制能力，还与IL-15治疗协同作用，进一步提升了NK细胞的抗肿瘤功效。结论：HDAC6通过增强IL-15/STAT5通路被确定为NK细胞生物学的一个关键调节因子，并可能作为改善NK细胞功能的潜在靶点。