靶向缰核的μ阿片受体神经元以限制纳洛酮厌恶效应

背景：阿片使用障碍是一种慢性、复发性疾病，在全球范围内持续上升。纳洛酮（Narcan®）是一种阿片拮抗剂，可逆转过量用药，但会引发强烈的负面情绪。这些厌恶效应背后的神经回路仍不清楚。我们先前发现表达μ阿片受体的缰核神经元（Hb-MOR）是负面情绪状态的关键编码者，并假设它们也介导纳洛酮厌恶。方法：我们将纳洛酮厌恶的行为模型与体内光纤光度测定相结合，监测阿片天真和依赖小鼠中Hb-MOR的活动。通过化学遗传学沉默Hb-MOR神经元测试了因果关系。最后，我们靶向GPR139（一种在缰核中富集的抗阿片孤儿受体），以药理学方式调节纳洛酮反应。结果：在阿片天真小鼠中，高剂量纳洛酮诱导条件性位置厌恶（CPA）并增加Hb-MOR神经元活动，两者均可通过化学遗传学抑制来阻止。在依赖动物中，低剂量纳洛酮足以激活Hb-MOR神经元并产生CPA。沉默Hb-MOR神经元消除了这些效应，并减轻了躯体戒断症状，表明这些神经元在依赖状态下的敏感性增强。靶向GPR139提供了一种治疗方法：GPR139拮抗剂JD-1可减少Hb-MOR对纳洛酮的反应，并减轻吗啡依赖小鼠的躯体性和情感性戒断症状。结论：Hb-MOR神经元是纳洛酮诱导的厌恶和戒断的关键。GPR139的药理学调节代表了一种有前景的策略，可限制纳洛酮和阿片戒断相关的不良反应。