达格列净和恩格列净治疗降低血浆中与血管损伤相关的生物标志物N4-乙酰胞苷的浓度

背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中均提供心血管和肾脏保护，至少部分独立于血糖控制。一些潜在的机制已被提出，但远未完全清楚。本研究旨在应用非靶向代谢组学以确定新的机制线索。方法：使用来自两项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验的48例糖尿病患者的血浆和24小时尿液样本，这些样本在达格列净或恩格列净治疗6周前后采集。此外，使用来自一项前瞻性、随机、对照、平行组、干预性、开放标签、单中心研究的24例糖尿病患者的血浆和尿液样本进行验证，该研究使用恩格列净和利格列汀或二甲双胍和甘精胰岛素治疗12周。通过非靶向高分辨率质谱法测定血浆和尿液中代谢物模式的变化。此外，将动脉僵硬度和视网膜血管重塑参数与SGLT2抑制剂对修饰核苷N4-乙酰胞苷（ac4C）的治疗效果相关联，ac4C是N-乙酰转移酶10（NAT10）活性的潜在生物标志物。结果：与先前报道的结果一致，SGLT2抑制剂治疗导致血糖（log2fc: −0.23, adj. p<0.01）和尿酸（log2fc: −0.23, adj. p<0.001）降低，而3-羟基丁酸（log2fc: 0.84, adj. p<0.001）和3-羟基丁酰肉碱（log2fc: 0.57, adj. p<0.001）在血浆中升高。作为新发现，SGLT2抑制剂降低了血浆ac4C浓度（log2fc: −0.32, adj. p<0.001），而非SGLT2抑制的降糖治疗则无此效果。在SGLT2抑制剂治疗组中，尿中ac4C浓度的降低与其在血浆中的降低相对应。视网膜小动脉壁厚度和中枢收缩压与血浆ac4C显著相关。结论：达格列净和恩格列净治疗降低了血浆ac4C浓度，后者与血管健康参数相关。这些探索性发现可能表明抑制NAT10活性是SGLT2抑制剂对心血管和肾脏健康有益作用的潜在贡献因素。试验注册：http://www.clinicaltrials.gov: NCT02383238, NCT02471963, NCT02752113。补充信息：在线版本包含补充材料，网址为10.1186/s12933-026-03292-z。