一种与CLN8双等位基因变异相关的伴自噬空泡的新型肌病

肌纤维中的自噬空泡是几种肌肉疾病的特征性发现，通常提示溶酶体蛋白降解受损。其中一些与直接参与自噬和溶酶体降解的蛋白质缺陷有关。基因CLN8编码一种内质网跨膜蛋白，先前与儿童期发病的神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）相关，NCL是一组溶酶体贮积症。我们描述了一名成人起病的伴自噬空泡的肌病患者的临床特征以及病理学、遗传学和蛋白质组学检查结果，该病与CLN8双等位基因变异相关。一名40岁女性出现癫痫发作，随后出现短暂的肌肉无力和肌痛。肌酸激酶和肌红蛋白水平中度升高。随着时间的推移，她出现进行性肌无力和认知疲劳。肌肉活检显示自噬空泡性肌病，伴有脂肪组织替代和间质结缔组织增多。自噬标志物如溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）、微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3）和sequestosome1/p62的免疫组织化学染色显著增加，并伴有含线粒体腺苷三磷酸（ATP）合酶亚基c（线粒体ATP合酶膜亚基c基因座3 [ATP5MC3/SCMAS]）的曲线样、自发荧光物质在溶酶体中沉积，这在某些形式的NCL（包括CLN8）中具有典型性。血液淋巴细胞显示典型的指纹状包涵体。遗传学分析揭示了CLN8双等位基因变异，c.511C>T；p.P171S和c.536T>A；p.L179H。蛋白质组学分析显示参与自噬、肌肉再生和蛋白质周转的蛋白质上调。与氧化磷酸化相关的蛋白质下调，但ATP5MC3/SCMAS除外，后者显示积累。总之，我们描述了一种新型的伴自噬空泡的肌病，具有蜡样脂褐质沉积症的特征，包括含有ATP5MC3/SCMAS的曲线样、自发荧光物质在自噬体/溶酶体中沉积。该病似乎是CLN8的一种不寻常的成人起病形式。