靶向IDH1依赖性氧化还原代谢脆弱性治疗脊索瘤

脊索瘤是一种罕见的沿中轴骨骼发生的癌症。代谢改变是癌症的标志之一，本研究旨在识别脊索瘤的代谢脆弱性。我们发现三羧酸循环相关酶异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）在大量患者来源的脊索瘤组织和单细胞水平上均高表达，并与较差的生存结局相关。IDH1催化异柠檬酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）转化为α-酮戊二酸（α-KG）和NADPH。这一关键反应影响TCA循环代谢，调节表观遗传通路，并影响氧化还原平衡。IDH1敲低和靶向IDH1的抑制剂处理均对脊索瘤细胞具有毒性。对IDH1抑制后转录组、染色质和代谢组学反应的整合分析结果均指向谷胱甘肽代谢失调。IDH1抑制与NRF2（核因子红细胞2相关因子2）特征基因（包括谷胱甘肽生物合成通路中的基因）的激活H3K27ac表达增加和富集相关，并伴随着NADPH/NADP+和还原型/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比值的降低。重要的是，通过在培养基中添加抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可以挽救IDH1抑制剂驱动的毒性，这表明抑制脊索瘤中的IDH1会产生氧化还原依赖的代谢脆弱性。最后，IDH1抑制剂处理减少了两种独立的脊索瘤小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。我们的研究结果为脊索瘤的进一步探索提供了一条潜在的治疗途径。