植物来源的线粒体通过重编程小胶质细胞线粒体能量代谢缓解衰老相关神经退行性病变

背景：细胞间线粒体转移在健康和病理状态中均至关重要。补充健康线粒体正成为治疗多种疾病的一种有前景的方法。含有线粒体的非免疫原性可食用植物为此类疗法提供了新途径。方法：采用差速离心和蔗糖梯度超速离心从几种常见食用植物中分离线粒体（P-Mit）。使用线粒体膜电位染料和成像系统检测P-Mit的分布，特别是在大脑中的分布。作为概念验证，通过亲和沉淀结合质谱分析阐明了小胶质细胞摄取姜黄来源线粒体（T-Mit）的分子相互作用。通过用独特三角形或球形金纳米颗粒标记，然后进行电子显微镜和能量色散光谱分析，我们证明了T-Mit与动物线粒体在小胶质细胞中的物理融合。评估了超氧化物水平、ATP相关的线粒体呼吸、糖酵解和电子传递链活性等线粒体功能，以确定T-Mit对衰老相关小胶质细胞功能障碍的影响。下一代小RNA测序揭示了T-Mit来源的小RNA调控小胶质细胞中NADH脱氢酶（ND）基因表达的潜在机制。结果：口服给药的T-Mit从肠道迁移至老年雄性小鼠的大脑，并与小胶质细胞线粒体（M-Mit）融合，重编程M-Mit的能量代谢，逆转了衰老相关的认知功能障碍。具体而言，T-Mit通过吞噬受体TREM2被小胶质细胞摄取。随后，T-Mit以线粒体融合蛋白1依赖的方式与M-Mit融合。然后，T-Mit的microRNAs Tae-miR319和Osa-miR166a-3p整合到M-Mit中，抑制复合物I亚基ND4和ND5的表达。这种抑制减轻了复合物I的反向电子传递（RET），减少了活性氧（ROS）的产生并促进了ATP的产生，最终挽救了衰老相关的认知衰退。来自老年人类受试者的数据也显示RET过程过度激活和ROS过度产生，同时伴有小胶质细胞中ATP水平低下。结论：我们的发现从根本上改变了我们对P-Mit调控哺乳动物线粒体生物学的理解，并可能催生基于P-Mit的转移疗法，用于预防或治疗人类线粒体障碍相关疾病。