青蒿素通过靶向Adcy5-Gch1轴触发BH4和多巴胺级联生成缓解大鼠帕金森病

背景：帕金森病是一种高度流行的神经退行性疾病。多巴胺分泌不足是其病理过程的最终结果。然而，安全有效的治疗药物仍然缺乏。酪氨酸羟化酶是多巴胺合成的限速酶，以四氢生物蝶呤作为必需的辅酶，催化酪氨酸羟基化生成左旋多巴。此外，BH4已被证实对帕金森病具有神经保护作用。因此，调控BH4合成被验证为治疗帕金森病的一种有前景的策略。 结果：我们证明青蒿素能有效对大鼠帕金森病产生神经保护作用。中脑蛋白质组学和非靶向代谢组学的整合分析表明，青蒿素可能靶向腺苷酸环化酶5以增加GTP环化水解酶1的表达，从而进一步促进BH4的合成。为验证这一假设，分子对接实验表明青蒿素可直接与Adcy5结合。青蒿素在体内和体外均能增加Adcy5和Gch1的表达以及BH4的产生。进一步的挽救实验表明，在体外抑制Adcy5或Gch1后，青蒿素产生的多巴胺神经保护作用以及多巴胺和BH4的过度分泌现象消失。此外，抑制Adcy5会加剧帕金森病表现，降低中脑多巴胺和BH4的产生，并下调体内Gch1的表达。 结论：青蒿素通过调控大鼠体内的Adcy5-Gch1-BH4轴介导对帕金森病的神经保护作用。这些发现为青蒿素未来在帕金森病治疗中的应用提供了有益潜力。