内源性逆转录元件LTR8B和MER65重塑PSG9调控以控制滋养层合体化及子痫前期风险

背景：理解哺乳动物胎盘异常快速进化的原因，可能有助于理解胎盘发育以及人类特异性的妊娠疾病子痫前期（PE）的病因。由于逆转录元件通常是谱系特异性的，并已知被征用参与胎盘功能，本文考虑了转录因子GATA3和DLX5与逆转录元件的结合。这些因子在子痫前期中失调，其下游后果亦然。结果：我们鉴定了逆转录病毒来源的LTR8B作为胎盘相关的顺式调控元件（CRE），尤其是在PSG阵列中，这是一个具有高种内变异性的灵长类特异性基因组区域。PSG9处的LTR8B尤其具有影响力，影响其他PSG家族成员。此外，在所有PSG中独一无二的是，PSG9产生分泌型和膜锚定型两种亚型。逆转录元件MER65-int提供了替代性polyA信号，通过截短祖先CEACAM蛋白的跨膜结构域，使分泌型PSG变体的进化成为可能。功能表征发现LTR8B/PSG9调控多核滋养层（合体化）的分化，并且像绒毛膜促性腺激素和合胞素1一样，决定合体滋养层的身份。值得注意的是，PSG9是PE中上调最显著的PSG，其水平与GATA3和DLX5水平相关。结论：逆转录元件有助于PSG基因的结构和表达进化，促进了谱系特异性的胎盘进化。LTR8B/PSG9调控网络在合体滋养层分化中发挥核心作用。鉴于DLX5/GATA3失调与PSG9水平升高之间的关联，以及PSG9在早孕期的表达，PSG9显示出作为子痫前期预测性生物标志物的潜力。