人类MAPT突变体中tau蛋白纤维的Pick折叠结构

MAPT（tau基因）突变会导致与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森综合征（FTDP-17 T），患者脑细胞中存在大量丝状tau蛋白包涵体。一些编码错义和缺失变体的突变可导致皮克病的临床表现，并在神经细胞中形成由三重复tau蛋白组成的纤维。本文报道了来自携带MAPT突变D252V、G272V、S320F和ΔG389-I392个体大脑中tau蛋白纤维的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。双层Pick折叠存在于携带D252V和ΔG389-I392突变的个体大脑中，这些个体胶质细胞中也存在大量tau蛋白包涵体。相比之下，G272V和S320F突变产生了更为开放的Pick折叠变体，其中残基272-341相对于结构的其余部分旋转了20-25°。这些发现表明，纤维核心内的错义突变可以修饰Pick折叠，产生密切相关的结构变体。此外，我们利用携带12个丝氨酸或苏氨酸到天冬氨酸取代（PAD12）以及错义突变D252V、G272V和S320F的重组0N3R tau蛋白进行种子组装，成功重构了Pick折叠及其部分变体。这项工作为开发基于结构的诊断和治疗方法奠定了基础。