CUL4B通过泛素化降解GATA4促进卵巢癌转移：诱导溶酶体酸化的作用机制

背景：卵巢癌因晚期诊断和高转移潜能而致死率高。溶酶体酸化在肿瘤转移中起关键作用，受多种遗传因素调控。GATA4是心肌发生中公认的转录激活因子，但其在癌变中的作用尚不明确，尤其是在卵巢癌中，其对溶酶体调控的影响知之甚少。因此，我们旨在阐明GATA4在卵巢癌转移中的功能及其潜在的分子机制。 结果：我们发现，卵巢癌中GATA4的下调与溶酶体酸化增强、细胞增殖增加以及体外和体内肺部和腹部转移增多相关。机制上，GATA4与CRL4B复合物相互作用，并在赖氨酸残基329和404处发生CUL4B介导的泛素化。整合的RNA测序、CUT&Tag、ChIP-qPCR和双荧光素酶分析揭示，GATA4激活肿瘤抑制基因TRIM22处的H3K27ac修饰，从而调节上皮-间质转化和溶酶体酸化。这些发现表明，GATA4抑制溶酶体酸化和上皮-间质转化，而其在转移性卵巢癌细胞中CRL4B介导的泛素化和降解导致肿瘤抑制基因的H3K27ac修饰减少。 结论：我们的研究阐明了GATA4通过泛素化依赖机制和组蛋白乙酰化调控在调节溶酶体酸化和上皮-间质转化中的肿瘤抑制作用。这些发现将GATA4确定为卵巢癌干预的一个有前景的治疗靶点和诊断标志物。