STIM1依赖性Treg功能障碍促进心代谢性HFpEF：来自患者和动物研究的见解

背景：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）源于慢性心代谢和血管应激，日益被认为是一种伴有免疫失调的炎症综合征。调节性T细胞（Tregs）是心血管炎症的关键调节因子，但驱动HFpEF中Treg功能障碍的机制仍不清楚。基质相互作用分子1（STIM1）依赖性钙信号是免疫细胞中关键的应激反应通路；然而，其在HFpEF期间Treg适应不良中的作用仍未知。方法：分析有无HFpEF患者循环Treg的丰度、STIM1表达及应激相关信号通路。为建立因果关系，对Treg特异性缺失STIM1的小鼠（TregStim1-/-）及同窝对照给予高脂饮食和一氧化氮合酶抑制剂（L-NAME）以诱导心代谢性HFpEF模型。评估心脏舒张功能、血管反应性、血压和运动能力以及结构重塑。结果：HFpEF患者循环Treg数量减少，同时STIM1表达增加，凋亡、炎症和内质网应激通路激活，与应激诱导的Treg不稳定性一致。在体内，对照小鼠出现HFpEF特征，包括射血分数保留的舒张功能障碍、高血压、代谢失调、内皮功能障碍、心脏纤维化和运动耐量受损。相比之下，TregStim1-/-小鼠免受这些异常影响。机制上，STIM1信号促进Treg抑制稳定性丧失，并获得效应样炎症信号，包括IL-17和IFN-γ依赖性心肌细胞激活，而STIM1缺陷的Treg保持非致病表型。结论：STIM1依赖性应激信号驱动适应不良的Treg不稳定性，放大心血管炎症和HFpEF进展。这些发现确定Treg STIM1是免疫介导的HFpEF进展的关键驱动因素，并提供了从人类到小鼠的机制证据，支持免疫靶向治疗策略。