STIM1依赖性调节性T细胞功能障碍促进心脏代谢性HFpEF：来自患者和动物研究的见解

背景：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）源于慢性的心脏代谢和血管应激，并日益被认为是一种伴有免疫失调的炎症综合征。调节性T细胞（Tregs）是心血管炎症的关键调节因子，然而驱动HFpEF中Treg功能障碍的机制仍不明确。基质相互作用分子1（STIM1）依赖性钙信号通路是免疫细胞中关键的应激响应通路；然而，其在HFpEF期间Treg适应不良中的作用尚不清楚。 方法：分析了患有和不患有HFpEF的患者循环Tregs的数量、STIM1表达以及应激相关信号通路。为建立因果关系，对具有Treg特异性STIM1缺失（TregStim1-/-）的小鼠及其同窝对照小鼠施以高脂饮食和一氧化氮合酶抑制（L-NAME），以诱导心脏代谢性HFpEF模型。评估了心脏舒张功能、血管反应性、血压和运动能力，以及结构重塑。 结果：HFpEF患者表现出循环Treg数量减少，同时伴有STIM1表达增加以及凋亡、炎症和内质网应激通路的激活，这与应激诱导的Treg不稳定性一致。在体内，对照小鼠出现了HFpEF的特征，包括射血分数保留的舒张功能障碍、高血压、代谢失调、内皮功能障碍、心脏纤维化和运动耐量受损。相比之下，TregStim1-/-小鼠则免受这些异常的影响。机制上，STIM1信号通路促进了Treg抑制稳定性的丧失，并获得了效应样炎症信号传导能力，包括IL-17和IFN-γ依赖性心肌细胞激活，而STIM1缺陷的Tregs则保持了非致病性表型。 结论：STIM1依赖性应激信号驱动了适应不良的Treg不稳定性，从而放大了心血管炎症和HFpEF的进展。这些发现将Treg STIM1确定为免疫介导的HFpEF进展的关键驱动因素，并提供了从人到小鼠的机制证据，支持免疫靶向治疗策略。