非奈利酮与射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者的血压：FINEARTS-HF随机临床试验

这项随机临床试验分析了非奈利酮是否降低血压，以及其在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）患者中的心血管益处是否依赖于基线血压或血压降低。在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者中，约90%存在高血压，最佳血压管理是心力衰竭管理的指南导向优先事项。所有指南推荐的HFpEF药物治疗均显示可降低血压，其对心力衰竭进展的益处似乎独立于降血压效应。对非奈利酮而言，情况是否相同仍不确定。在这项预设的FINEARTS-HF随机临床试验的次要分析中，我们检验了非奈利酮的血压效应，以及基线血压是否改变了非奈利酮对HFmrEF/HFpEF心血管结局的影响。方法：FINEARTS-HF的设计和结果已发表。简而言之，FINEARTS-HF评估了非奈利酮与安慰剂在慢性有症状的HFmrEF/HFpEF患者中的疗效和安全性。排除标准包括症状性低血压和未控制收缩压（筛选或随机化时，如果未使用≥3种降压药物，则≥160毫米汞柱，或无论治疗情况如何均≥180毫米汞柱）。研究方案已获得各参与中心伦理委员会或机构审查委员会的批准；所有参与者均提供了书面知情同意。随机化见补充材料2中的eFigure。基线收缩压作为连续和分类（<120、120-129、130-139和≥140毫米汞柱）变量评估。主要研究结局为总（首次和复发）心力衰竭事件（心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊）和心血管死亡的复合终点。基线收缩压记录在案的参与者被纳入分析。使用线性回归评估从基线到1个月收缩压的安慰剂校正变化，并针对基线收缩压进行调整。通过线性混合效应模型估计基线和36个月之间非奈利酮的总体安慰剂校正血压效应，调整基线收缩压、治疗组和月份作为固定效应，并包含随机患者水平截距项。根据基线血压，使用具有限制性三次样条（3个节点）的泊松回归评估非奈利酮与安慰剂对主要复合结局的影响。使用Cox比例风险回归模型（按左心室射血分数类别和地理区域分层）进行因果中介分析，估计由基线和1个月之间收缩压变化介导的非奈利酮（对心血管死亡和首次心力衰竭事件时间）总体效应的百分比。估计了收缩压变化解释的总效应比例，通过500次重复的自举法计算95%置信区间。根据基线收缩压类别评估选定的安全性事件。使用Stata版本19.5（StataCorp）进行分析；双侧P值<.05被认为具有统计学显著性。结果：总体而言，6001名参与者中有5999名在基线时有收缩压记录并被纳入分析（平均[SD]年龄，72[10]岁；2732[45%]为女性；平均[SD]收缩压，129[15]毫米汞柱）。与安慰剂相比，接受非奈利酮治疗的参与者收缩压持续降低，大多数治疗效果在1个月时观察到（平均差异，−2.8毫米汞柱；95% CI，−3.4至−2.1；P < .001）。无论收缩压类别如何，基线和1个月之间以及试验期间的收缩压降低相似。在接受治疗的患者（n=4034）中，较高的最终非奈利酮剂量与更大的总体安慰剂校正收缩压降低相关（10毫克：-1.5毫米汞柱；95% CI，-3.4至0.3；20毫克：-3.0毫米汞柱；95% CI，-3.9至-2.0；40毫克：-4.0毫米汞柱；95% CI，-4.9至-3.1；交互作用P=.003）。与安慰剂相比，非奈利酮一致地降低了心血管死亡和总心力衰竭事件，无论基线收缩压和舒张压如何。非奈利酮的收缩压效应似乎并未显著介导非奈利酮与安慰剂相比对心血管死亡和首次心力衰竭事件的益处（介导百分比，7.4%；95% CI，−0.7至27.0）。严重不良事件（非奈利酮与安慰剂：收缩压<120毫米汞柱，40% vs 42%；收缩压120-<130毫米汞柱，38% vs 37%；收缩压130-<140毫米汞柱，38% vs 40%；收缩压≥140毫米汞柱，39% vs 43%；交互作用P=.39）和导致治疗中断的不良事件（非奈利酮与安慰剂：收缩压<120毫米汞柱，4% vs 3%；收缩压120-<130毫米汞柱，3% vs 2%；收缩压130-<140毫米汞柱，2% vs 3%；收缩压≥140毫米汞柱，4% vs 3%；交互作用P=.34）在非奈利酮与安慰剂之间无论基线收缩压类别如何均相当。无论分配的治疗如何，收缩压<100毫米汞柱事件在基线收缩压较低者中更常见（如果基线收缩压<120毫米汞柱，为35.2% vs 如果基线收缩压≥140毫米汞柱，为5.7%）。然而，非奈利酮与安慰剂相比，任何收缩压<100毫米汞柱的相对较高几率并未因基线收缩压类别而改变（非奈利酮与安慰剂的几率比：收缩压<120毫米汞柱，1.6[95% CI，1.3-2.0]；收缩压120-<130毫米汞柱，1.7[95% CI，1.2-2.3]；收缩压130-<140毫米汞柱，2.0[95% CI，1.4-3.0]；收缩压≥140毫米汞柱，1.9[95% CI，1.2-3.0]；交互作用P=.23）。讨论：这项FINEARTS-HF分析提供了关于血压与非奈利酮在HFmrEF/HFpEF中相互作用的关键见解。首先，非奈利酮导致收缩压早期持续降低。其次，非奈利酮一致地降低了心血管死亡和心力衰竭事件，与基线血压无关，且这些益处似乎独立于其降血压效应。第三，基线收缩压似乎并未改变非奈利酮的安全性特征。这项分析存在一些局限性，包括缺乏24小时动态血压监测以及与血压和肾功能相关的排除标准，这可能限制这些发现的普遍性。总之，这项FINEARTS-HF分析支持在HFmrEF/HFpEF中，非奈利酮可改善跨越广泛血压谱的心血管结局。