MAPT相关额颞叶变性的突变特异性神经病理学特征

常染色体显性遗传的额颞叶变性伴tau蛋白病理是由MAPT基因的致病性变异引起的。尽管异常的tau蛋白聚集是一个共同的终点，但MAPT突变会产生不同的细胞表型和tau沉积区域模式，其突变特异性和家族一致性仍不清楚。我们对携带MAPT V337M、P301L或L284L突变的临床特征明确的家族大脑进行了系统的神经病理学和转录组学分析。每个家族的多个患病成员接受了检查，并对P301L进行了家族间比较。对区域tau负荷、细胞形态和共病的定量评估揭示了独特的、突变特异性的特征。V337M突变以神经元tau病理为主，表现为囊泡样前缠结、散在的神经原纤维缠结和纤细的神经突起，胶质细胞受累极少。P301L表现出显著的星形胶质细胞tau病理，包括球状和近端包涵体，并伴有神经元前缠结。L284L产生广泛的少突胶质细胞tau病理，在灰质和白质中可见粗大的纤维状线圈体。其他区别性特征包括V337M中的海马硬化和TDP-43病理；P301L中的严重皮质神经元丢失和齿状回tau；以及L284L中的广泛白质和脑干tau，包括腹侧脑桥神经元。这些形态学特征在家族内部是保守的，并且对于P301L，在不相关的家族之间也是一致的。转录组学分析提示与细胞病理学一致的突变相关表达变化。这些发现定义了MAPT相关FTLD-tau可重复的、突变特异性的神经病理学和分子特征，强调了在tau蛋白病发病机制研究中基因型驱动分层的重要性。